5. ПСИХОТРОПНЫЕ СРЕДСТВА

Препараты этой группы применяют при нарушениях психической деятельности. Наиболее интересны сведения о влиянии этих веществ на межнейронную передачу, обмен биогенных аминов, на холинергические системы головного мозга, взаимодействие с пептидами, аминокислотамии, оказывающими стимулирующее и тормозное влияние на нейроны, и др.

Таблица  психотропные средства

К психотропным веществам относятся и так называемые галлюциногены, или психотомиметики (ЛСД-25, мескалин и др.). Эти вещества вызывают кратковременные остро развивающиеся психозы. Лечебного значения галлюциногены не имеют, однако в социальном аспекте они требуют внимания, так как относятся к средствам, приводящим к развитию психической зависимости.

АНТИПСИХОТИЧЕСКИЕ СРЕДСТВА (НЕЙРОЛЕПТИКИ)

Оказывают антипсихотическое и в той или иной степени выраженное седативное (успокаивающее) действие. Антипсихотический эффект проявляется в устранении продуктивной симптоматики психозов (бреда, галлюцинаций) и задержке дальнейшего развития заболевания. Седативное действиe характеризуется общим успокоением - устранением аффективных реакций, снижением беспокойства, тревоги, понижением двигательной активности.

Для большинства препаратов данной группы антипсихотический эффект связан с блоком постсинаптических дофаминовых D₂-рецепторов лимбической системы.

Влиянием на дофаминергическую систему объясняется также способность антипсихотических средств вызывать столь типичный для них побочный эффект, как экстрапирамидные нарушения. Предполагается, что изменение функционального состояния неостриатума может иметь значение и в развитии антипсихотического действия нейролептиков.

С блокадой дофаминовых рецепторов связан также ряд других эффектов антипсихотических средств.

Таблица Некоторые эффекты, связанные с блокирующим действием антипсихотических средств на дофаминовые рецепторы головного мозга

Седативное действие частично связано с влиянием на восходящую ретикулярную формацию ствола головного мозга. Блокируя адренорецепторы, антипсихотические средства угнетают передачу нервных импульсов с коллатералей специфических афферентных путей на нейроны ретикулярной формации. Важную роль играет также их влияние на лимбическую систему и гипоталамус.

Помимо блокирования рецепторов, чувствительных к дофамину и норадреналину, антипсихотические средства в какой-то степени нарушают высвобождение этих биогенных аминов и их обратный нейрональный захват.

Для некоторых антипсихотических средств (например, производных фенотиазина) в развитии психотропных эффектов может иметь значение их блокирующеевлияние на серотониновые рецепторы и м - холинорецепторы головного мозга.

Антипсихотические препараты принято подразделять на так называемые «типичные» и «атипичные». Для «типичных» препаратов характерен такой побочный эффект, как нарушение функции экстрапирамидной системы (возникают паркинсонизм и другие двигательные нарушения). Для «атипичных» антипсихотических средств этот крайне отрицательный эффект наблюдается относительно редко и выражен в небольшой степени. Основой этих различий является иной спектр рецепторного действия, в частности, в отношении разных подтипов дофаминовых рецепторов. К указанным группам относятся следующие препараты.

А. «Типичные» антипсихотические средства

Проuзводные фенотuазuна

Аминазин Трифтазин Фторфеназин

Проuзводные тиоксантена

Хлорпротиксен

Проuзводные бутuрофенона

Галоперидол

Б. «Атипичные» антипсихотические средства

Бензамuды

Сульпирид

Проuзводные бензодuазепiта

Клозапин

Фенотиазиновые производные подразделяют на ряд подгрупп:

1. Алuфатuческuе проuзводные (аминазин).

2. Пuперазuновые проuзводные (трифтазин, фторфеназин).

3. Пuперuдuновые проuзводные (тиоридазин).

«Типичным» представителем проuзводных фенотuазuна является аминазин (хлорпромазина гидрохлорид, ларгактил).

Аминазин оказывает выраженное влияние на ЦНС, а также на периферическую иннервацию, исполнительные органы и обмен веществ.

Для аминазина характерны антипсихотическое и седативное действие и способность вызывать экстрапирамидные расстройства (при длительном применении). В больших дозах он вызывает гипнотический эффект: наступает поверхностный сон.

Типичным является миорелаксирующее действие - снижение двигательной активности. Связано это с угнетением супраспинальной регуляции мышечного тонуса в основном за счет воздействия на базальные ядра. Аминазин также уменьшает или полностью устраняет нисходящие облегчающие влияния ретикулярной формации на спинальные рефлексы. Непосредственно на спинной мозг препарат не действует.

Аминазин угнетает центр теплорегуляции. Чаще всего наблюдается незначительная гипотермия (за счет увеличения теплоотдачи).

Аминазин обладает отчетливым противорвотным эффектом, который связан с блокированием дофаминовых рецепторов пусковой зоны (trigger zoпe),расположенной на дне IV желудочка. Благодаря этому аминазин предупреждает рвоту, вызываемую апоморфином, морфином, противобластомными средствами из группы хлорэтиламинов.

Аминазин способен потенцировать действие ряда нейротропных препаратов - средств для наркоза, снотворных наркотического типа, опиоидных анальгетиков. Об этом говорит сайт https://intellect.icu . Влияет и на периферическую иннервацию. Наиболее выражено у него α-адреноблокирующее действие. Аминазину присущи некоторые м - холиноблокирующие (атропиноподобные) свойства(проявляется небольшим снижением секреции слюнных, бронхиальных и пищеварительных желез).

При местном действии он вызывает выраженное раздражение, которое сменяется анестезией. У аминазина имеется отчетливая противогистаминная активность (блокирует гистаминовые Н₁-рецепторы). Он является также спазмолитиком миотропного действия.

Для аминазина характерно снижение артериального давления. Гипотензии обычно сопутствует рефлекторная тахикардия.

Вводят аминазин энтерально и парентерально. Длительность его терапевтического эффекта при однократном введении составляет приблизительно 6 ч. Экскреция происходит медленно (в течение многих дней).

При длительном применении аминазина развивается привыкание к нему, oднако, это касается лишь седативного, гипотензивного и ряда других эффектов; антипсихотическое действие при этом не изменяется.

Трифтазин (трифлуоперазина гидрохлорид, стелазин) характеризуется более избирательным, чем аминазин, антипсихотическим влиянием и менее выраженным седативным эффектом. По противорвотной активности он превосходит аминазин. Отличается от последнего более слабым гипотензивным, адреноблокирующим и миорелаксирующим действием. Чаще возникают экстрапирамидные расстройства.

Фторфеназин (флуфеназина гидрохлорид, модитен) аналогичен трифтазину. Используется пролонгированный препарат фторфеназина деканоат (модитен-депо, флуфеназина деканоат), действие которого продолжается 7-14 дней и более.

Препараты фенотиазинового ряда могут вызывать побочные эффекты: общая вялость, апатия, сонливость, сухость в полости рта, дискомфорт в области сердца, подложечной области; возможны гипотензия, ортостатический коллапс (перечисленное чаще наблюдается при использовании аминазина). Иногда развивается застойная желтуха. Для антипсихотических средств фенотиазинового ряда (особенно для препаратов, содержащих пиперазиновый цикл) характерны экстрапирамидные расстройства (паркинсонизм и др.). При длительном применении фенотиазиновых антипсихотических средств (в течение многих месяцев и лет) возможно развитие так называемой поздней дискинезии. Она характеризуется непроизвольными хореоатетоидными сокращениями мышц лица, языка, а также мышцконечностей и тела. Иногда прибегают к назначению диазепама.

В редких случаях развивается так называемый злокачественный нейролептический синдром. Возникает мышечная ригидность, резко повышается температура тела, страдает функция сердечно-сосудистой системы, нарушается сознание и т.д. 10-20% таких больных погибают.

К проuзводным тиоксантена относится хлорпротиксен (труксал). По химическому строению он схож с аминазином. По выраженности антипсихотического действия хлорпротиксен уступает фенотиазиновым производным. Обладает также некоторой антидепрессивной активностью. Вызывает выраженный седативный эффект, имеет противорвотные свойства, усиливaeт действие средств для наркоза, снотворных наркотического типа и опиоидных анальгетиков. В небольшой степени угнетает α-адренорецепторы.

проuзводные бутuрофенона.

В основном применяют галоперидол (галофен). Действие его наступает относительно быстро и продолжается длительное время. При введении внутрь максимальная концентрация в плазме крови отмечается через 2-6 ч и сохраняется на высоком уровне около 3 сут. Через 5 сут почками выделяется около 40% введенного вещества.

Механизм психотропного действия галоперидола связывaют с блокадой дофаминовых рецепторов, центральным α -адреноблокирующим действием, а также нарушением нейронального захвата и депонирования норадреналина.

Галоперидол в небольших дозах блокирует дофаминовые D₂-рецепторы пусковой зоны рвотного центра. Потенцирует действие средств для наркоза, снотворных наркотического типа и опиоидных анальгетиков. В отличие от фенотиазинов галоперидол не укорачивает фазу «быстрого» сна. У галоперидола в терапевтичecкиx дозах отсутствуют ганглиоблокирующие и атропиноподобные свойства; он незначительно угнетает периферические α -адренорецепторы.

Из побочных эффектов галоперидола наиболее часты нарушения со стороны экстрапирамидной системы.

Производным бутирофенона является также препарат дроперидол. Он отличается от галоперидола кратковременным действием. Применяют дроперидолглавным образом для нейролептанальгезии (в сочетании с обезболивающим средством фентанилом).

К проuзводным замещенных бензамuдов относится сульпирид. Он является избирательно действующим блокатором дофаминовых D₂-рецепторов. Обладает выраженной антипсихотической активностью. Для него типично и противорвотное действие. Вызывает лишь не значительный седативный эффект. Экстрапирамидные расстройства выражены в небольшой степени.

К проuзводным дuбензодuазепuна относится клозапин (лепонекс, азалептин). Для клозапина отмечен высокий аффинитет к дофаминовым D₄-рецепторам (обнаружены во фронтальной коре, миндалевидном теле и среднем мозге) и серотониновым рецепторам. Он обладает высокой антипсихотической активностью. В начале применения может вызывать выраженный седативный эффект, который вскоре проходит. Значительно реже, чем другие, вызывает экстрапирамидные расстройства. У клозапина весьма выражено блокирующее действие на м-холинорецепторы и α ₁-адренорецепторы головного мозга.

Препарат хорошо переносится, может быть эффективен у больных, резистентных к «типичным» антипсихотическим средствам. Из-за возможного отрицательного влияния на лейкопоэз применяется относительно редко.

К группе «атипичных» антипсихотических средств может быть отнесен р и с п е р и д о н (рисполепт). Блокирует как дофаминовые D₂-рецепторы, так и серотониновые 5-НТ_2А-рецепторы.

Характеризуется выраженной антипсихотической эффективностью. В малых дозах практически не вызывает экстрапирамидных расстройств. Возможны гипотензия, бессонница, диспепсические нарушения, аллергические реакции.

Алкалоид-растения Rauwolfia serpeпtiпa Beпth резерпин. Используется крайне редко - только при непереносимости всех прочих препаратов. Оказывает выраженное симпатолитическое действие, применяют при лечении гипертонической болезни.

Назначают антипсихотические средства при психозах (особенно с выраженным возбуждением, аффективными реакциями, агрессивностью, наличием бреда, галлюцинаций). Кроме того, они могут быть полезны в комплексе лечения лекарственной зависимости, вызванной опиоидными анальгетиками и этиловым спиртом. Производные фенотиазина и бутирофенона применяют также как противорвотные средства и при стойкой икоте. Практическое значение имеет способность потенцировать действие средств для наркоза, снотворных наркотического типа и опиоидных анальгетиков.

При длительном использовании большинства антипсихотических средств к ним развивается привыкание. Лекарственной зависимости не возникает.

АНТИДЕПРЕССАНТЫ

Антидепрессантами (антидепрессанты с седативным действием иногда называют тимолептиками (от греч. thyтos душа, дух, leptos - нежный, тонкий), а со стимулирующим - тимеретиками (от греч. ereto - раздражать) называют вещества, применяемые для лечения депрессий. Они могут быть представлены следующими группами

I. Средства, угнетающие нейрональный захват моноаминов

1. Неизбирательного действия, блокирующие нейрональный захват серотонина и норадреналина

Имизин Амитриптилин

2. Избирательного действия

А. Блокирующие нейрональный захват серотонина

Флуоксетин

Б. Блокирующие нейрональный захват норадреналина

Мапротилин

II. Ингибиторы моноаминоксидазы (МАО)

1. Неuзбирателыюго действия (ингибиторы МАО-А и МАО-В)

Ниаламид Трансамин

2. Избирательного действия (ингибиторы МАО-А)

Моклобемид

Большое распространение в медицинской практике получили лекарственные средства первой группы (I.1) относятся к антидепрессантам не избирательного действия, блокирующим обратный нейрональный захват и серотонина, и норадреналина. Один из их представителей - имизин (имипрамин, мелипрамин, тофранил). Обладает выраженными антидепрессивными свойствами, которые сочетаются со слабым седативным эффектом. При определенных состояниях выявляется и психостимулирующий компонент (иногда отмечаются некоторая возбужденность, эйфоричность, может быть бессонница).

Механизма действия имизина связывают со способностью угнетать нейрональный захват норадреналина и серотонина, в результате в области рецепторов накапливаются большие концентрации медиаторов и их эффекты усиливаются. В частности, усиление тормозного влияния серотонина на лимбическую систему (миндалевидное тело) может быть одним из важных механизмов антидепрессивного действия имизина.

Препарат блокирует также пресинаптические α₂-адренорецепторы (что повышает высвобождение норадреналина), серотониновые (5НТ_1А-_1D) и гистаминовые рецепторы.

При использовании имизина при депрессиях лечебный эффект наступает через 2-3 нед. Побочное действие чаще всего связано с атропиноподобными свойствами имизина (сухость в полости рта, нарушение аккомодации, тахикардия, запор, затруднение мочеотделения, может снижаться артериальное давление). Иногда развивается ортостатическая гипотензия. В больших дозах может вызывать тахикардию, аритмии. Возможны нежелательные отклонения и со стороны психической деятельности (чрезмерный седативный эффект, либо, наоборот, возбуждение, галлюцинации, бессонница).

Нельзя комбинировать его с неизбирательными ингибиторами МАО, так как при этом возникают токсические эффекты.

Сходным с имизином препаратом является кломипрамин (анафранил). Более выражено влияет на обратный захват серотонина.

Амитриптилин (триптизол) по строению схож с имизином. Фармакодинамика и фармакокинетика амитриптилина и имизина аналогичны. Наряду с антидепрессивной активностью у амитриптилина имеются выраженные психоседативные свойства. Лечебный эффект его выявляется через 10-14 дней.

Азафен (пипофезинум). Обладает умеренной антидепрессивной активностью и оказывает седативное действие. Применяют азафен при депрессиях легкой и средней тяжести. Побочные эффекты наблюдаются лишь в отдельных случаях.

Отмеченные препараты действуют неизбирательно на нейрональный захват серотонина и норадреналина. Созданы препараты и с избирательным действием. Так, синтезированы соединения, преимущественно угнетающи енейрональный захват серотонина. Флуоксетин (прозак, фрамекс). Обладает высокой антидепрессивной активностью Эффект развивается постепенно (в течение 1-4 нед). От трициклических антидепрессантов отличается тем, что у него практически нет седативного действия и обычно выявляется некоторый психостимулирующий эффект.

Нельзя применять флуоксетин с неизбирательными ингибиторами МАО, поскольку может развиться так называемый «серотониновый синдром», связанный с накоплением избыточных концентраций серотонина. Это может проявляться мышечной ригидностью, гипертермией и сердечно-сосудистым коллапсом, что представляет опасность для жизни.

Флуоксетин получил широкое применение в медицинской практике при лечении депрессивных состояний.

Другие препараты: сетралин, пароксетин идр. Наибольшей избирательностью действия обладает пароксетин, в 320 раз сильнее угнетает обратный захват серотонина, чем норадреналина (сетралин - в 190 раз, флуоксетин - в 20 раз). Пароксетин обладает высокой антидепрессивной и анксиолитической (противотревожной) активностью. Эффект развивается через 1-4 недели. Продолжительность лечения измеряется месяцами и зависит от типа депрессии.

Препарат, избирательно блокирующий нейрональный захват норадреналина, - мапротилин (лудиомил). По фармакологическим свойствам и показаниям к применению сходен с имизином.

Преимущественным влиянием на нейрональный захват норадреналина обладает также дезипрамин. Он является метаболитом имизина. По характеру действия аналогичен последнему. В меньшей степени вызываетседативный и м - холиноблокирующий эффекты.

Антидепрессанты из группы ингибиторов МАО подразделяются на препараты неизбирательного и избирательного действия.

В настоящее время неизбирательные ингибиторы МАО (влияют на МАО-А и МАО- В) применяют относительно редко вследствие довольно высокой токсичности. Неизбирательные ингибиторы МАО угнетают процесс окислительного дезаминирования норадреналина и серотонина, что приводит к накоплению их в мозговой ткани в значительных количествах. Большинство препаратов этой группы блокируют МАО необратимо. В связи с этим для восстановления МАО она должна быть синтезирована заново, что требует значительного времени (до 2 нед). Максимальное ее угнетение происходит через несколько часов, однако антидепрессивный эффект развивается через 7-14 дней. Не исключено, что определенную роль может играть влияние этих препаратов на обмен ГАМК.

Ингибиторы МАО характеризуются выраженными психостимулирующими свойствами (вызывают эйфорию, возбуждение, бессонницу).

Ингибиторы МАО являются активными антагонистами резерпина в отношении его седативного, гипотензивного и ряда других видов действия.

На фоне ингибиторов МАО резко усиливается прессорный эффект симпатомиметиков (фенамина, эфедрина, тирамина), в том числе содержащихся в пищевых продуктах (например, в сыре имеются существенные количества тирамина). Эти вещества способствуют выбросу из адренергических окончаний избыточных количеств норадреналина, который накапливается в них в результате угнетения МАО. При этом возникает гипертензивный криз.

Эти препараты подавляют,активность не только МАО, но и ряда других ферментных систем. Так, вследствие угнетения микросомальных ферментов печени ингибиторы МАО пролонгируют действие средств для неингаляционного наркоза, антипсихотических препаратов фенотиазинового ряда, опиоидных анальгетиков, противоэпилептических и ряда других средств.

Ингибиторы МАО обладают относительно высокой токсичностью. Это проявляется главным образом в отношении печени (могут вызывать тяжелый гепатит). Кроме того, они возбуждают ЦНС, что является причиной бессонницы и возникающих в ряде случаев тремора и судорог.

В качестве ингибиторов МАО было синтезировано большое количество производных гидразина, например ниаламид (ниамид, нуредал). Это один из наименее эффективных антидепрессантов. Однако токсическое влияние его на печень и другие побочные эффекты выражены в небольшой степени, что является несомненным достоинцйством ниаламида.

К другому классу химических соединений («негидразиновых») относится трансамин (транилципромин, парнат). Трансамин - сильный обратимый ингибитор МАО. Он относится к наиболее эффективным антидепрессантам этой группы. Терапевтическое действие его наступает несколько быстрее, чем у большинства гидразинов (у ниаламида - через 12-14 дней, у трансамина - через 2-7 дней).

Антидепрессанты из группы неизбирательных ингибиторов МАО противопоказаны при заболеваниях печени, почек, при нарушении мозгового кровообращения, выраженном психическом возбуждении.

В последние годы привлекли внимание препараты, обратимо ингибирующие преимущественно МАО-А. Моклобемид (аурорикс), пиразидол и др. Действуют более кратковременно, чем необратимые ингибиторы МАО. При их применении снижается вероятность развития гипертензивного криза при взаимодействии с симпатомиметиками пищевого происхождения (например, с тирамином), что типично для неизбирательных ингибиторов МАО.

Антидепрессивное действие пиразидола в зависимости от состояния больного сочетается с седативным (на фоне беспокойства, тревоги) или стимулирующим (на фоне угнетения) эффектом. Механизм его антидепрессивного действия объясняется обратимым ингибирующим влиянием на МАО-А и способностью угнетать нейрональный захват норадреналина.

СРЕДСТВА ДЛЯ ЛЕЧЕНИЯ МАНИЙ

При лечении маний могут быть использованы антипсихотические средства и соли лития. Антипсихотические средства эффективны не только при маниях, но и вообще при ажитированных (сильное волнение, возбужденное состояние) состояниях различного происхождения. Их действие проявляется в общем угнетении, апатичности и сонливости. Соли лития действуют более специфично. Они оказывают фармакотерапевтическое действие при маниях, нормализуя в той или иной степени психическое состояние, но не вызывают общей заторможенности. Может наблюдаться лишь маловыраженный седативный эффект.

Соли лития

Соли лития в основном используют для лечения и профилактики маний

Механизм действия лития неясен, возможно связан с его влиянием на токи Na⁺ (одновалентным катионом, Li⁺ частично замещает Na⁺). Кроме того, литий влияет на вторичные передатчики (блокирует фосфодиозитольный путь и уменьшает образование инозитолтрифосфата и диацилглицерола). Литий может уменьшать содержание и другого вторичного передатчика - цАМФ.

Соли лития хорошо всасываются из тонкой кишки, проникают через гематоэнцефалический барьер, хотя и медленно. Выделяется литий почками путем фильтрации.

Содержание лития в плазме уменьшается на 50% примерно через 24 ч. В определенных количествах ионы лития в период лактации выделяются молочными железами, что может вызвать интоксикацию ребенка.

В медицинской практике применяют различные соли лития (карбонат, хлорид, йодид, ацетат, цитрат). Наиболее распространенным препаратом является лития карбонат (Li2СОз). Вводят его только энтерально.

Одно из важнейших показаний к применению солей лития - лечение маний. От антипсихотических средств отличаются более медленным развитием эффекта (2-3 нед), более избирательным действием в отношении маний, отсутствием выраженного седативного эффекта (не вызывают у больных вялости, апатичности).

Большое значение имеет эффективность солей лития для профилактики маний, а также депрессий (при маниакально-депрессивном психозе).

Следует учитывать малую терапевтическую широту солей лития (терапевтический индекс соответствует 2-3). Поэтому при применении солей лития необходим регулярный контроль их содержания в крови.

Побочные эффекты: диспепсические расстройства, мышечная слабость, тремор, полиурия, жажда. Иногда развивается нетоксический зоб. Соли лития противопоказаны при нарушении выделительной функции почек, при дисфункции щитовидной железы.

Острое отравление солями лития проявляется рвотой, диареей, атаксией, дизартрией, судорогами. В тяжелых случаях развивается кома с возможным смертельным исходом. Лечение острых отравлений: назначают осмотические диуретики, натрия гидрокарбонат, а при необходимости прибегают к гемодиализу.

Для профилактики развития маниакально-депрессивных состояний иногда применяют противоэпилептические препараты карбамазепин и натрия вальпроат (если соли лития не дают желаемого эффекта)