4. Анальгетики БОЛЕУТОЛЯЮЩИЕ (АНАЛЬГЕЗИРУЮЩИЕ) СРЕДСТВА

Причиной острых и хронических болевых ощущений могут быть как органические, так и психогенные нарушения. Устранение или облегчение боли анальгетик ами улучшает физическое и психическое состояние пациента, что благоприятно сказывается на его профессиональной и социальной жизни.

Болевые ощущения воспринимаются специальными рецепторами, которые получили название «ноцицепторы». Повреждающими (ноцицептивными) раздражителями могут быть механические, термические и химические воздействия. Причиной боли нередко является патологический процесс (например, воспаление). Известны эндогенные вещества, которые, воздействуя на ноцицепторы, способны вызывать болевые ощущения (брадикинин, гистамин, серотонин, ионы калия и др.), Простагландины (например, Е) повышают чувствительность ноцицепторов к химическому (и термическому) раздражению.

Наличие значительного числа различных эндогенных пептидов, в том числе с анальгетической активностью (энкефалины, ?-эндорфин, динорфины, эндоморфины), а также альгетическими свойствами (например, субстанция Р). Последние вызывают или усиливают болевые ощущения. В тканях мозга образуются и многие другие биологически активные вещества, которые могут играть роль не только медиаторов, но и модуляторов передачи болевыx стимулов. Пептиды с анальгетической активностью (опиоиды) взаимодействуют со специфическими опиоидными рецепторами, которые обнаружены в большинстве образований, принимающих участие в проведении и восприятии боли.

Таким образом, в организме существует сложная нейрогуморальная антиноцицептивная система. В случае ее недостаточности (при чрезмерно выраженном или длительном повреждающем воздействии) болевые ощущения приходится подавлять с помощью болеутоляющих средств.

Анальгетики - препараты, которые при резорбтивном действии избирательно подавляют болевую чувствительность. Они не выключают сознание и не угнетают другие виды чувствительности. Исходя из фармакодинамики соответствующих препаратов, их подразделяют на следующие группы.

I. Средства преимущественно центрального действия

      А. Опиоидные (наркотические) анальгетики

      1. Агонисты

      2. Агонисты-антагонисты и частичные агонисты

      Б. Неопиоидные препараты с анальгетической активностью

      1. Неопиоидные (ненаркотические) анальгетики (производные параами

      нофенола)

      2. Препараты из различных фармакологических групп с анальгетическим

      компонентом действия

II. Средства преимущественно периферического действия

Неопиоидные (ненаркотические) анальгетики (производные салициловой кислоты, пиразолона и др).

ОПИОИДНЫЕ (НАРКОТИЧЕСКИЕ) АНАЛЬГЕТИКИ И ИХ АНТАГОНИСТЫ

Эффекты опиоидных анальгетиков и их антагонистов обусловлены взаимодействием с опиоидными рецепторами, которые обнаружены как в ЦНС, так и в периферических тканях.

Их можно представить в виде следующих групп.

Агонисты: Морфин Промедол Фентанил Суфентанил

Агонисты-антагонисты и частичные агонисты: Пентазоцин Налбуфин Буторфанол Бупренорфин

Многие опиоидные анальгетики относятся к первой группе веществ. В связи с тем, что эти анальгетики взаимодействуют с опиоидными рецепторами, их называют опиоидами.

Опиоидные анальгетики оказывают выраженное угнетающее влияние на ЦНС. Оно проявляется анальгетическим, снотворным, противокашлевым действием. Кроме того, большинство из них изменяют настроение (возникает эйфория) и вызывают лекарственную зависимость (психическую и физическую).

К группе опиоидных анальгетиков относится ряд препаратов, получаемых как из растительного сырья, так и синтетическим путем.

Наиболее широкое распространение в медицинской практике получил алкалоид морфин. Выделяют его из опия, который является застывшим млечным соком, вытекающим из надрезов головок снотворного мака - Papaver soтпiferuт. В опии, предназначенном для медицинских целей, должно быть неменее 10% морфина. Всего опий содержит более 20 алкалоидов. Одни алкалоиды опия относятся к производным фенантрена, другие - к производным изохинолина.

Для производных фенантрена (морфин, кодеин и др.) характерно в основном угнетающее действие на ЦНС (анальгетическое, противокашлевое), а для алкалоидов изохинолинового ряда (папаверин и др.) - прямое спазмолитическое действие на гладкие мышцы.

Основным для морфина является болеутоляющий эффект. Морфин обладает избирательностью болеутоляющего действия. Другие виды чувствительности в терапевтических дозах он не подавляет.

Механизм болеутоляющего действия морфина выяснен не полностью. Предполагают, что он складывается из следующих основных компонентов: 1) угнетения процесс а межнейронной передачи болевых импульсов в центральной части афферентного пути и 2) нарушения субъективно-эмоционального восприятия, оценки боли и реакции на нее.

Механизм болеутоляющего действия морфина обусловлен его взаимодействием с опиоидными рецепторами. Стимуляция морфинoм опиоидных рецепторов проявляется активaциeй эндогенной антиноцицептивной системы и нарушением межнейронной передачи болевых стимулов на разных уровнях ЦНС. Так, существенное значение имеет прямое угнетающее влияние морфина на спинальные нейроны.

Успокаивающее действие морфина может быть связано с его влиянием на нейpoны коры головного мозга, на активирующую восходящую ретикулярную формацию ствола головного мозга, а также на лимбическую систему и гипоталамус.

Одно из типичных проявлений психотропного действия морфина - вызываемое им состояние эйфории, которая заключается в повышенном настроении, ощущении душевного комфорта, положительном восприятии окружающей обстановки и жизненных перспектив независимо от реальной действительности.

Особенно выражена эйфория при повторном применении морфина. Однако у некоторых людей отмечается обратное явление: плохое самочувствие, отрицательные эмоции (дисфория).

В терапевтических дозах морфин вызывает сонливость. Одним из проявлений центрального действия морфина служит снижение температуры тела. Однако отчетливая гипотермия наблюдается только при введении больших доз морфина. Наблюдаемое при введении морфина (особенно в токсических дозах) сужение зрачков (миоз) связано с возбуждением центров глазодвигательного нерва.

Морфин (начиная с терапевтических доз) угнетает центр дыхания, снижая его возбудимость к углекислоте и рефлекторным воздействиям. Сначала наступает урежение частоты дыханий, которое компенсируется увеличением их амплитуды. При повышении дозы до субтоксической ритм дыхания снижается еще больше, падают амплитуда одиночных дыханий и минутный объем. При отравлении морфином смерть наступает от паралича центра дыхания.

Морфин угнетает кашлевой рефлекс и обладает выраженной противокашлевой активностью.

На рвотный центр морфин, как правило, действует угнетающе. Однако в части случаев он может вызывать тошноту и рвоту. Центр блуждающих нервов морфин возбуждает, особенно в больших дозах. Возникает брадикардия. Спинномозговые рефлексы при введении морфина в терапевтических дозах обычно не меняются, в больших дозах - угнетаются.

Из желудочно-кишечного тракта морфин всасывается недостаточно хорошо. Значительная его часть инактивируется в печени. Для более быстрого и выраженного эффекта препарат обычно вводят парентерально. Длительность анальгезирующего действия морфина 4-6 ч.

Через гематоэнцефалический барьер морфин проникает плохо.

В качестве одного из заменителей морфина иногда используют омнопон (пантопон), представляющий собой смесь гидрохлоридов 5 алкалоидов опия.

В медицинской практике нашли применение многие синтетические и полусинтетические препараты. Значительный интерес представляют производные пиперидина. По обезболивающей активности он уступает морфину в 2-4 раза. Продолжительность действия З-4 ч. Тошноту и рвоту вызывает реже, чем морфин. Несколько меньше угнетает центр дыхания. Тонус гладкомышечных органов снижает (мочеточники, бронхи) либо повышает (кишечник, желчевыводящие пути), но уступает по спазмогенному эффекту морфину. В небольшой степени усиливает сократительную активность миометрия. Из желудочно-кишечного тракта всасывается хорошо.

НАРКОТИЧЕСКИЕ ВЕЩЕСТВА: ОПИОИДЫ.

1. Фармакология опиоидов.

2. Классификация.

3. Острые отравления опиоидами (передозировка). Клиника.

4. Лечение острых отравлений (передозировок).

5. "Синдром отмены" или абстинентный синдром. Лечение.

Фармакология.

Фармакологические действие морфина и других опиоидов связано со сходным строением, т.е. подобным природным опиатным пептидам: эндорфины, энкефалины, диморфины и некоторые другие пептиды. Все опиоидные рецепторы и их подтипы классифицируются как мю, каппа и дельта. Мю рецепторы на супраспинальном уровне и каппа-рецепторы на спинальном уровне отвечают за аналгезию.

Стандартный агонист - Морфин, обладает выраженной активностью в отношении Мю-рецепторов и умеренной активностью в отношений каппа- и дельта- рецепторов. Моделью агониста/антагониста является Налорфин. Он проявляет агонистическое действие (агонист) каппа- рецепторов и антогонист мю- рецепторов Налоксон -антагонист всех рецепторов.

Интересный механизм, основанный на теории опиоидных рецепторов может объяснить феномен толерантности и,,синдрома отмены,, (абстиненции).Частое употребление агонистов опиоидов может нарушить число или конфигурацию рецепторов, или-же снизить регуляцию секреции эндогенных опиоидных пептидов. Как только продукция опиоидных пептидов и секреция снижаются, то требуется больше экзогенных опиоидов, т.е. возникают толерантность к высоким дозам без каких-либо побочных эффектов, таких как седация или угнетение дыхания. Внезапная отмена употребления опиоидов не дает времени для восстановления адекватно функционирующей эндогенной продукции опиоидов. В результате увеличиваются проницаемость для натрия с последующим повышением возбудимости и симптоматологией "синдром отмена" (абстинентции).Частое и регулярное употребление опиоидов ведет к наркомании. Считается, что возникает физическая зависимость от опиоидов когда:

1. Для достижения одного и того- же эффекта требуется все более высокие дозы.

Существует поведенческая потребность в покупке и употреблению наркотиков.

Существует зависимость, вызванная "синдромом отмены" или прекращения употребления наркотиков.

Уровень или степень (скорость) метаболизма опиоидов не увеличивается с течением времени, как в случае с этанолом и барбитуратами. Об этом говорит сайт https://intellect.icu . Биологический период полураспада героина исключительно короткий:

Диацетилморфин (героин) превращается в биологически активный 6-моноацетилморфин (6-ММ) в печени, головном мозге, почках и сердце; затем 6-ММ медленно переходит в морфин в этих органах.

Морфин конъюгирует с глюкуроновой кислотой или выделяется в неизмененном виде.

Морфин - 6 - бета-глюкуронид,-активный метаболит морфина с активностью, превышающей 100 раз активность морфина и имеющий несколько больший период полураспада.

КЛАССИФИКАЦИЯ

АГОНИСТЫ:

1. Природные дериваты опия.-Морфин-Кодеин

2. Полусинтетические.-Героин-Гидроморфон-Оксиморфон-Оксикодон

3. Синтетические.-Меперидин-Метадон-Фентанил-Пропоксифен-Дифеноксилат

АГОНИСТЫ/АНТАГОНИСТЫ

-Бупренорфин-Налорфин-Пентазоцин-Налбуфин

АНТАГОНИСТЫ

-Налоксон-Налтрексон

ОСЛОЖНЕНИЯ ОПИОИДНОЙ НАРКОМАНИИ

1.ССН: бактериальные эндокардиты, тромбофлебиты, псевдоаневризмы, васкулиты

2.ЦНС: эпидуральные абсцессы, постаноксическая (после угнетения дыхания и кислородной недостаточности) энцефалопатия, параплегия, паркинсонизм.

3. Легочные: бронхоспазм, отек легких, аспирационные пневмониты, септическая легочная эмболия, грануломатоз, "легочное сердце", абсцессы, эмпиема.

Системные инфекции: столбняк, гепатит, малярия, туберкулез, СПИД.

Скелетная мускулатура: "крэш"- синдром, синдром длительного сдавлевания,

рабдомиолиз, остеомиелиты, септические артриты.

6. Дерматологические, эндокринные, гастро-интестинальные, генито-уринарные и другие осложнения.

ЛЕЧЕНИЕ ОСТРОГО ОТРАВЛЕНИЯ ОПИОИДАМИ

1.Основная стабилизация:

Декстроза 50%-100 ml

Тиамин (В₁) 100 мл (1% - 10мл)

Антидот "Налоксон" 2 мг в/в начальная дозировка.

Однократное введение Налоксона имеет продолжительность действия от 20 до 60 минут. Так как длительность действия большинства опиоидов превышает длительность действия налоксона, то пациенты должны получать повторные дозы «Налоксона», или должна вводиться постоянная поддерживающая дозировка его для профилактики повторного эпизода угнетения дыхания.

Пациенты, у которых был эпизод дыхательной недостаточности должны быть доставлены в госпиталь и наблюдаться в течении 12-24 часов.

Опиоидная абстиненция (Синдром отмены)

симптомы:

1. Неврологически: возбужденность, гиперактивность, беспокойство, страстное желание достать наркотики, судороги у новорожденных (если мать употребляла опиаты).

2. Сердечно-сосудистая: гипертензия, тахикардия.

3. Дыхательная: тахипноэ

4. ЖКТ: тошнота, рвота, спастические боли в животе, диарея.

5. Другие: мидриаз, зевота, слезотечение, ринорея, тремор, потливость, пилоэрекция (сокращение мышц, поднимающих волосы), мышечные боли и спазм.

ЛЕЧЕНИЕ СИНДРОМА ОТМЕНЫ ОПИОИДОВ

1. Метадон.

Эффективность метадона связана с его возможностью блокировать эйфорический эффект других опиоидов и возможность предупреждать развитие,,синдрома отмены,,. Метадон может даваться перорально (таблетированная форма) один раз в в день, т.к. он имеет период полураспада в 24-36 часов.

Лечение длится в течении нескольких лет (2-3 г.) Доза получаемого метадона постепенно уменьшается на 10-20% ежедневно. Если признаки абстиненции появляются вновь, то дозировка снижается более медленно.

2. Клофелин (Клонидин).

Клофелин эффективен при синдроме отмены опиоидов, т.к. он стимулирует альфа-адренергические рецепторы головного мозга.

3. Налтрексон.

Это препарат длительного действия. Налтрексон может назначаться один раз в день или три раза в неделю и эффективно купирует любой эйфорический эффект опиоидов.

МАРИХУАНА

Cannabis sativa (каннабис сатива) или марихуана - одно из самых старых культивируемых растений. Используется клетчатка стеблей растения и цветущая верхушка.

Существует несколько производных марихуаны:

-,,трава,, или собственно марихуана.

Форма для курения в виде сигарет.,,Гашиш,,- высушенная смола марихуаны с содержанием THC 10%. Курится в трубках или добавляется в пищу или просто проглатывается наркоманами.

Масло гашиша с содержанием THC до 50%.

ФАРМАКОЛОГИЯ.

Основная «мишень» -головной мозг, где он взаимодействует со специфическими рецепторами, максимальное количество которых расположено в коре головного мозга (фронтальных отделах), лимбической системе, гиппокампе и мозжечке. Была установлена прямая корелляция между нарушениями поведения и распределением THC в головном мозге.

Основной эффект THC на мозг- «приятный», т.е субъективно повышающий настроение, что может быть результатом стимуляции лимбической системы.

Эйфория связана с субъективным ощущением изменения познания, появлением изменчивых (блуждающих) ощущений, перцептуальных изменений слуха, зрения, тактильных ощущений и деперсонализации. Подобное состояние длится 3-4 часа после одной сигареты. Отрицательное влияние марихуаны на память включает дезинтеграцию (распад),,короткой,, памяти (т.е. память на недавно полученные знания и события). Эффект низких концентраций THC включает эйфорию, пассивность, периоценку субъективных знаний и навыков и дезориентацию в происходящем.

Весь спектр симптомов, связанных с марихуаной включает:

- Психические:

- ощущение,,отделения,, от тела, отсутствие каких-либо мыслей, эйфорию,,,расслабление,,, ощущение полного благополучия, мечтательность, веселость, смешливость, быстрое изменение настроения.

- процесс мышления: мысли, не относящиеся к делу, нарушения ассоциативного мышления, снижение концентрации внимания, дезориентация.

- новизна сенсорных ощущений, живость возникающих образов (слуховых и визуальных).

- нарушение восприятия времени и пространства, изменение восприятия очертаний собственного тела, повреждение сексуальных ощущений.

- трудноадаптируемые к окружающей обстановке эффекты поведения: нарушение критических суждений, затруднения в выполнении социальных и профессиональных функций, недостаточное чувство ответственности.

- Изменение речи: бессвязная, быстрая, лишенная смысла.

- Плохая,,короткая,, память (на недавно полученные сведения, знания, события,).

- Страх смерти.

Физические:

- Ощущения развития тяжелого сердечного приступа и стеснения в груди.

- Тяжесть и ощущение сдавления в голове.

- Повышенный аппетит и жажда, тошнота, головокружение, парестезии, сомноленция, беспокойство, атаксия, термор, сухость во рту, тахикардия, инъецированная конъюнктива глаз.

Другие эффекты:

-THC и другие селективные каннабиноиды ингибируют макромолекулярный синтез ДНК и РНК, а так-же- протеинов, чтоведет к угнетению клеточного иммунитета, функции макрофагов и задержке развития плода.

- Экстракт каннабиса и конденсат от курения имеет мутагенную и карциногенную потенциальную опасность.

THC взаимодействует как с медикаментами, так и с другими наркотическими веществами.

Так, THC усиливает эффект веществ, угнетающих ЦНС: алкоголя, седативных препаратов, гипнотиков, опиоидов.

,,Синдром отмены,, (или абстиненции) протекает так-же, как при отмене седативных препаратов или опиоидов, включая беспокойство, нарушения сна, тошноту, дисфорию.

В процессе курения многие химические компоненты разрушаются под воздействием температуры и вырабатываются новые химические продукты, в зависимости от температуры горения сигареты, pH растительного сырья, его влажности, размера частиц и химического состава растения.

Все эти химические компоненты и варианты определяют конечный эффект выкуриваемой сигареты с марихуаной на организм.

THC быстро всасываются и распределяются, в основном- в жировой ткани (нейтральный жир, печень, легкие, селезенка). В целом объем распределения составляет от 500 до 2000 L.

Менее, чем 1% достигает головного мозга. Для того, чтобы нарушить нормальное функционирование клеток ЦНС и органную функцию требуется очень небольшое количество THC, измеряемое в наномолях и микромолях.

Каннабиноиды пересекают плацентарный барьер и содержатся в материнском молоке.

Период полувыведения THC приблизительно равен одной неделе. Для полного выведения требуется приблизительно один месяц, причем 80% выводится через желчь - 20% через мочу. ЛЕЧЕНИЕ.

Для интоксикации марихуаной нет специфического медикаментозного лечения.

THC-индуцированные психозы обычно краткоцременны и проходят спонтанно с течением времени.

Пациенты с интоксикацией THC редко агрессивны. В случае необходимости вводят седативные-гипнотики, такие как,,Диазепам,, (Седуксен) 5-20 мг в/в.

Лиц, хронически употребляющих каннабис лечить трудно, т.к. их категорическое отрицание употребления каннабиса прогрессирует, а негативные эффекты очень трудно уловимы.

АМФЕТАМИНЫ

Фармакология.

Амфетамины принадлежат к семейству фенилэтиламинов.

1) Амфетамины увеличивают выделение и блокируют обратный захват катехоламинов, а кроме того- обладают некоторыми другими действиями на катехоламиновые рецепторы. В результате стимулируются и альфа-и бетта-адренергические рецепторы.

2) В больших дозах амфетамины могут вызывать выделение 5-гидрокситриптамина (серотонина) и нарушить функцию серотониновых рецепторов.

3) Амфетамины могут так-же ингибировать активность моноаминооксидазы.

Эффекты серотонина и допамина на мезолимбическую систему нарушают перцепцию (восприятие окружающего мира) и вызывают различные психозы.

Период полураспада амфетаминов варьирует от 8 до 30 часов.

КЛИНИЧЕСКИЕ ЭФФЕКТЫ АМФЕТАМИНОВ.

Клинические эффекты амфетаминов связаны со стимуляцией центральных и периферических адренергических рецепторов. Эти клинические проявления аналогичны Кокаину и могут практически не отличатся от них, за исключением времени длительности действия (Амфетамины- до 24 часов).

Острые отравления Амфетаминами.

ССС:

-Гипертензия-Тахикардия-Нарушения сердечниго ритма (дизритмия)- Вазоспазм (коронарный и периферический)- Ишемия миокарда- Кардиомиопатия

ЦНС:

- Возбуждение - Судороги- Гипертермия- Головная боль- Эйфория- Анорексия- Внутречерпные кровоизлияния или инфаркты- Хореоатетозные движения- Гиперрефлексия- Параноидальный психоз

Другие симптомы, связанные со стимуляцией ЦНС:

- Потливость- Тахипноэ- Мидриаз- Тремор- Тошнота

Другие органы и системы:

- Напряжение скелетной мускулатуры- Рабдомиолиз- Отек легких

Психомоторное возбуждение, гипертермия, напряжение скелетной мускулатуры, судороги могут привести к рабдомиолизу, острому тубулярному некрозу и коагулопатии.

Смерть от Амфетаминов может наступить в результате нарушения сердечного ритма, гипертермии, внутричерепного кровоизлияния.

ХРОНИЧЕСКАЯ АМФЕТАМИНОВАЯ ИНТОКСИКАЦИЯ

- Некротические васкулиты- Кардиомиопатия- ИБС- Панкреатиты, почечная недостаточность- Инфекции: СПИД, гепатиты, эндокардиты, столбняк, остеомиелиты, абсцессы

Лабораторные данные:

- Лейкоцитоз- Гипергликемия- Повышение аминотрансфераз- Миоглобинурия

КОКАИН

Кокаин- естественный алкалоид, содержащийся в листьях растения Erytroxylon coca. Это кустарник, обильно произростающий в Колумбии, Перу, Боливии, Мексике. Западной Индии и Индонезии.

ФАРМАКОЛОГИЯ.

Фармакологические эффекты Кокаина включают:

- Увеличение синтеза, высвобождения и обратного захвата норадреналина

,,Кокаиновая лихорадка,, может быть вызвана следующими причинами:

1) Увеличением психомоторний активности и кокаин-индуцированной теплопродукцией (увеличением продукции тепла).

2) Уменьшением теплоотдачи в результате кокаин-индуцированного спазма сосудов.

3) Прямого пирогенного эффекта на центры терморегуляции в гипоталамической области.

Начало действия кокаина зависит от дозы и пути поступления в организм:

- при ингаляции через 1-3 минуты.

- в/в и при курении: через несколько секунд и пик действия в течении 3-5 мин.

- при топической аппликации на слизистую носа: через несколько минут и пик действия- через 20-30 мин.

- при поступлении через ЖКТ: через 60-90 мин.

Кокаин быстро метаболизируется в печени и в основном выделяется с мочой (приблизительно 80%) в течении 24 часов.

Летальная доза Кокаина при поступлении через ЖКТ составляет 500 мг.

,,Классическая,, летальная доза равна 1 грамму, но смертельные исходы описаны и при употреблении 20 мг интраназально.

При хроническом употреблении Кокаина развивается толерантность и кокаин-наркоманы употребляют до 10 грамм в сутки без каких-либо серьезных острых токсических реакций.

КЛИНИЧЕСКИЕ ЭФФЕКТЫ КОКАИНА

ССС:

-Тахикардия или брадикардия, гипертензия, нарушения сердечного ритма, спазм коронарных сосудов, ИБС, инфаркт миокарда, разрыв аорты.

ЦНС:

- Возбуждение, судороги, галлюцинации, тремор, психоз, паранойя, беспокойство, затемнение сознания, головная боль,, внутричерепное кровоизлияние, инфаркты головного мозга, двигательные нарушения, гипертермия.

Костно-мышечная система:

- Инфаркты в мышцы, рабдомиолиз, миоглобинурия

Венозная система:

- Васкулиты, тромбофлебиты

Дыхательная система:

-Быстрые и нерегулярные дыхательные движения, хронические заболевания легких, отек легких.

Метаболические:

-Лактоацидоз, потеря веса.

Другие:

- Мидриаз, вертикальный и горизонтальный нистагм, кератопатия, слепота.

- Анорексия, тошнота. диарея, боли в животе, тромбозы мезентериальных сосудов, перфорация кишечной стенки.

- Васкулиты сосудов почек, инфаркты почек, тубулярный некроз.

- Изъязвление кожи и слизистых на месте топического применения Кокаина.

ЛЕЧЕНИЕ ПАЦИЕНТОВ С КОКАИНОВОЙ И АМФЕТАМИНОВОЙ ИНТОКСИКАЦИЕЙ.

- Обеспечение нормального функционирования жизненно-важных органов и систем.

1). Оксигенация.

2). Лечение гипертензии: антагонисты альфа-адренергических рецепторов (Фентоламин) или сосудорасширяющие средства (Нифедипин или Нитропруссид)

3). 100 мл 50% Глюкозы в/в, 100 мг Тиамина в/в

4). Гипертермия: физические методы охлаждения.

5). Возбуждение, делирий, судороги: седация бензодиазепинами или введение миорелаксантов и ИВЛ

6). Нейролептики (Галоперидол) рекомендуются для амфетамин-индуцированного делирия без нарушения жизненноважных функций.

Пациентыс ОПН, ацидозом и гиперкалиемией требуют проведения гемодиализа.

НЕОПИОИДНЫЕ ПРЕПАРАТЫ ЦЕНТРАЛЬНОГО ДЕЙСТВИЯ С АНАЛЬГЕТИЧЕСКОЙ АКТИВНОСТЬЮ

Интерес к неопиоидным анальгетикам в основном связан с поиском эффективныx болеутоляющих средств, не вызывающих наркоманию.

НЕОПИОИДНЫЕ (НЕНАРКОТИЧЕСКИЕ) АНАПЬRЕТИКИ ЦЕНТРАЛЬНОГО ДЕЙСТВИЯ. (ПРОИЗВОДНЫЕ ПАРААМИНОФЕНОПА)

Производное парааминофенола - парацетамол - как неопиоидный анальгетик центрального действия.

Парацетамол (ацетаминофен, панадол, тайленол, эффералган), являющийся активным метаболитом фенацетина, широко используется в медицинской практике.

Для него характерны болеутоляющий и жаропонижающий эффекты. Механизм действия связан с его ингибирующим влиянием на циклооксигеназу, что приводит к понижению синтеза простагландинов в ЦНС. При этом в периферических тканях синтез простагландинов практически не нарушается, чем объясняется отсутствие у препарата противовоспалительного действия. По эффективности парацетамол примерно соответствует кислоте ацетилсалициловой (аспирину). Быстро и полно всасывается из пищеварительного тракта. Максимальная концентрация в плазме крови определяется через 30-60 мин. t_1/2 = 1-3 ч. С белками плазмы крови связывается в небольшой степени. Метаболизируется в печени. Образующиеся конъюгаты (глюкурониды и сульфаты) и неизмененный парацетамол выделяются почками.

Применяют препарат при головной боли, миалгии, невралгии, артралгии, при болях в послеоперационном периоде, при болях, вызванных злокачественными опухолями, для снижения температуры при лихорадке. Он хорошо переносится. В терапевтических дозах редко вызывает побочные эффекты. Возможны кожные аллергические реакции. В отличие от кислоты ацетилсалициловой не оказывает повреждающего влияния на слизистую оболочку желудка и не влияет на агрегацию тромбоцитов. Основной недостаток парацетамола - небольшая терапевтическая широта. Токсические дозы превышают максимальные терапевтические всего в 2-3 раза. При остром отравлении парацетамолом возможны серьезные поражения печени и почек. Связаны они с накоплением токсичногометаболита - N-ацетил-п-бензохинонимина. Это приводит с некрозу печеночных клеток и почечных канальцев (через 24-48 ч после отравления). Лечение острых отравлений парацетамолом включает промывание желудка, применение активированного угля, а также введение ацетилцистеина (повышает образование глютатиона в печени) и метионина (стимулирует процесс конъюгации). Введение ацетилцистеина и метионина эффективно в первые 12 ч после отравления, пока не наступили необратимые изменения клеток.

Парацетамол широко применяется в педиатрической практике в качестве болеутоляющего и жаропонижающего средства. Его относительная безопасность для детей до 12 лет обусловлена недостаточностью у них системы цитохромов Р-450, в связи с чем преобладает сульфатный путь биотрансформации парацетамола. При этом токсичные метаболиты не образуются.

ПРЕПАРАТЫ РАЗЛИЧНЫX ФАРМАКОЛОГИЧЕСКИХ ГРУПП С АНАЛЬГЕТИЧЕСКИМ КОМПОНЕНТОМ ДЕЙСТВИЯ

Представители разных групп неопиоидных веществ могут обладать достаточно выраженной анальгетической активностью. Одним из таких препаратов является (Х2-адреномиметик клофелин, применяемый в качестве антигипертензивного средства. В экспериментах на животных было показано, что по анальгетической активности он превосходит морфин. Анальгетический эффект клофелина связан с его влиянием на сегментарном и отчасти на супрасегментарном уровнях и проявляется в основном при участии α₂ -адренорецепторов. Препарат угнетает реакцию на боль со стороны гемодинамики. Дыхание не угнетает. Лекарственной зависимости не вызывает.

Клинические наблюдения подтвердили выраженную болеутоляющую эффективность клофелина (при инфаркте миокарда, в послеоперационном периоде, при болях, связанных с опухолями, и т.д.). Применение клофелина лимитируется его седативным и гипотензивным свойствами. Вводят обычно под оболочки спинного мозга.

Анальгетическая активность выражена также у трициклических антидепрессантов амитриптилина и имизина. Очевидно, механизм их анальгетического действия связан с угнетением нейронального захвата серотонина и норадреналина в нисходящих путях, контролирующих проведение ноцицептивных стимулов в задних рогах спинного мозга. Эффективны главным образом при хронических болях. Однако в сочетании с некоторыми антипсихотическими средствами (например, фторфеназином) они применяются также при сильных болях, связанных с постгерпетической невралгией, и при фантомных болях.

Болеутоляющее действие характерно для азота закиси, применяемой для ингаляционного наркоза. Эффект проявляется в субнаркотических концентрацияx и может быть использован для купирования сильных болей в течение нескольких часов.

Выраженный анальгетический эффект вызывает и фенциклидиновое производное кетамин, применяемый для общего обезболивания (для так называемой диссоциативной анестезии). Является неконкурентным антагонистом глутаматных NМDА-рецепторов.

Отдельным противогистаминным средствам, блокирующим гистаминовые H1рецепторы, также присущи анальгетические свойства (например, димедролу). Не исключено, что гистаминергическая система принимает участие в центральной регуляции проведения и восприятия боли. Однако ряд противогистаминных средств имеет более широкий спектр действия и может оказывать влияние и на другие системы медиаторов/модуляторов боли.

Болеутоляющей активностью обладает и группа противоэпилептических средств, блокирующих натриевые каналы, - карбамазепин, натрия вальпроат, дифенин, ламотриджин, габапептин и др.. Применяютих при хронических болях.

Анальгетическое действие установлено и у некоторых агонистов ГАМК-рецепторов (баклофен 1, THIp₂).

Анальгетические свойства отмечены также у соматостатина и кальцитонина.

АНАЛЬГЕТИКИ СО СМЕШАННЫМ МЕХАНИЗМОМ ДЕЙСТВИЯ (ОПИОИДНЫЙ + НЕОПИОИДНЫЙ)

К этой группе веществ относится трамадол (трамал). Он взаимодействует с опиоидными рецепторами, а также влияет на моноаминергическую систему, участвующую в регуляции проведения болевых стимулов. Аффинитет к опиоидным рецепторам значительно меньше, чем у морфина. Неопиоидный компонент анальгезии, очевидно, связан с уменьшением нейронального захвата серотонина и норадреналина. Одним из проявлений этого эффекта служит усиление спинальных тормозных серотонинергических и адренергических влияний на межнейронную передачу ноцицептивных импульсов.

Трамадол в 5-10 раз менее активен, чем морфин, однако по анальгетической эффективности при применении в средних терапевтических дозах сопоставим с агонистами опиоидных рецепторов. Мало влияет на дыхание и функции пищеварительного тракта. Наркогенный потенциал у него значительно меньше, чем у агонистов опиоидных рецепторов.

При внутривенном введении анальгезия развивается через 5-10 мин, а при энтеральном - через30-40 мин. Продолжительность действия 3-5 ч. Метаболизируется в печени. Метаболит О-дезметилтрамадол в 2-4 раза активнее трамадола. Выводятся трамадол и его метаболиты почками.

Препарат применяется при средних и сильных хронических и острых болях. Вводят внутрь, ректально и внутривенно 4 раза в сутки.

Из побочных эффектов возможны головная боль, головокружение, заторможенность, снижение скорости двигательных реакций, усиление потоотделения, гипотенз:ия, тахикардия, сухость во рту, запор, боли в области живота, кожные высыпания; при введении в больших дозах иногда возникают судороги.

Слабым антидотом трамадола является налоксон.