2. Медиаторные средства

Привет, сегодня поговорим про медиаторные средства, обещаю рассказать все что знаю. Для того чтобы лучше понимать что такое медиаторные средства , настоятельно рекомендую прочитать все из категории Нейрофармакология.

Фармовещества, которые могут реагировать с постсинаптическими рецепторами, называются синаптическими или медиаторными средствами.

Обладая влиянием на место передачи неравного импульса, медиаторные средства оказывают мощное нейтронное воздействие.

Если они действуют на холиновые рецепторы, то называются холиномиметики.

А если на альфа-адренорецепторы - это адреномиметики.

Медиаторные средства способны

I. действовать на постсинаптические рецепторы

II. Вещества могут воздействовать на синтез медиаторов и накопление в пресинаптических депо.

III. Вещества, которые способны связывать или активизировать ферменты, разрушающие медиатор.

Таким образом, все вещества, действующие на синаптическую передачу можно разделить на три группы:

1) вещества, влияющие на пресинаптические образования;

2) вещества, влияющие на ферменты, разрушающие медиаторы;

3) вещества, воздействующие на постсинаптические образования.

ФАРМАКОЛОГИЯ АДРЕНОРЕЦЕПТОРОВ

НОРАДРЕНАЛИН-МЕДИАТОР И АДРЕНОРЕЦЕПТОРЫ

U. Euler в 1946 г., пользуясь чувствительными методами, показал, что симпатические нервы и ткани иннервируемых ими органов содержат большое количество норадреналина, и на этой основе заключил, что именно норадреналин является медиатором симпатических импульсов.

В тканях млекопитающих кроме норадреналина, имеется его метилированное производное – адреналин. Главным передатчиком импульсов через симпатические синапсы служит норадреналин, а основным гормоном мозгового слоя надпочечника - адреналин.

Путь синтеза норадреналина в организме. Первоисточником является аминокислота тирозин. Тирозин поступает в организм в составемногих пищевых белков, тирозин может происходить из фенилаланина путем гидроксилирования последнего. Тирозин превращается в аминокислоту диоксифенилаланин, коротко называемую ДОФА (по-латыни DОРА). Следующий этап превращение ДОФА в дофамин. Дофамин относится к катехоламинам. Последним этапом синтеза является обращение дофамина в норадреналин путем присоединения гидроксила к ?-углероду.

Следует отметить, что узким местом этого синтеза, т. е. процессом, протекающим с наименьшей быстротой и потому определяющим скорость всего синтеза, является превращение тирозина в ДОФА. Вследствие этого при задержке синтеза норадреналина и дофамина наиболее эффективной мерой служит введение в организм ДОФА.

Синтез норадреналина из тирозина происходит внутри постганглионарного нейрона.

Еще в классической работе G. Barger и Н. Dale, выполненной в 1910 г., по связи между строением и действием было показано, что адреналин.оказывает на сосуды и гладкие мышцы двоякое действие: сокращающее (возбуждающее) и расслабляющее (тормозящее) и что эрготоксин снимает. возбуждающее и не снимает расслабляющее действие.

Так, норадреналин оказывает на сосуды преимущественно сокращающее, а изопропилнорадреналин (изадрин) - расслабляющее действие. Это нашло истолкование в 1948 г. гипотезе о существовании двух видов адренорецепторов: одни вызывают в большинстве тканей возбуждение иннервируемой клетки, другие - ее торможение. Первые R. Ahlquist назвал α-адренорецепторами, вторые - β-адренорецепторами.

α-адренорецепторы являются преимущественно возбуждающими, за исключением кишечника, а β-рецепторы преимущественно вызывают тормозящий эффект, за исключением сердца. Норадреналин и его производные - адреналин и изопропилнорадреналин (изадрин) обладают различным сродствомк а- и β-рецепторам. Наибольшим сродством к α-рецепторам обладает адреналин. Норадреналин является преимущественным возбудителем α-рецепторов, а изадрин - преимущественным возбудителем β-рецепторов, в то время как адреналин почти в равной степени возбуждает те и другие.

Участие а- и β-адренорецепторов в функции различных органов

α-Рецепторы	?-рецепторы
Сокращение сосудов (кожных, почечных и т. д.) Сокращение серозной оболочки селезенки Сокращение матки (кролик, собака, человек) Сокращение большого кольца радужки (мидриаз) Сокращение мигательной перепонки Расслабление кишечника Сокращение мышц, поднимающих волосы	Расслабление сосудов (сосудов скелетных мышц и т.п.) Учащение ритма сердца Усиление сокращений миокарда Расслабление матки (крыса, небеременная кошка, человек) Расслабление бронхов Расслабление кишечника Гликогенолиз

Адреналин и близкие к нему катехоламины активируют аденилциклазу - фермент, катализирующий образование циклической АМФ из А ТФ. Циклическая же АМФ обеспечивает переход неактивной формы фосфорилазы(фосфорилаза В) в активную (фосфорилаза А). Этот последний фермент играет ведущую роль в процессе гликогенеза, а также в расщеплении липидов. Так осуществляется влияние симпатических импульсов на важные процессы обмена. В. Belleau (1965) построил гипотезу о структуре адренорецепторов, важнейшим звеном которых является фермент аденилциклаза.

Норадреналин--медиатор так же, как адреналин и норадреналин, поступающий в кровь из надпочечника, равно как и введенные в организм извне, подвергаются. инактивации.

Норадреналин и адреналин превращаются в менее активные соединения со значительно меньшей скоростью, чем процесс разрушения ацетилхолина. В процессе инактивации норадреналина и адреналина существенное участие принимают два фермента: катехоламин-О-метилтрансфераза, метилирует гидроксил, находящийся в метаположении и аминоксидаза, подвергающая их оксидативному дезаминированию. Основными конечными продуктами энзиматического превращення норадреналина и адреналина являются метоксипроизводные: норметанефрин, метанефрин и 3-метокси4-оксиминдальная кислота, которые и выделяются с мочой.

Два эти фермента, инактивирующих катехоламины, находятся в различных тканях организма. Особенно богата ими печень.

Связь между строением и действием адреномиметиков u их классификация

Адреномиметики являются производными общего их родоначальника фенилэтиламина.

Сила и характер действия симпатомиметических аминов определяются следующими особенностями их структуры, которые, очевидно, обеспечивают им наиболее тесное взаимодействие с адренорецепторами: 1) расстояние между ароматическим кольцом и аминогруппой; 2) наличие и расположение гидроксилов в ароматическом кольце; 3) наличие гидроксила в β-положении и дополнительного радикала в α-положении боковой цепочки; 4) наличие и характер радикала у аминного азота.

Наибольшей активностью обладают вещества, у которых аминогруппа отстоит от ароматического кольца на два углеродных атома.

Адреналин

Адреналин действует как на а-, так и: на β-адренорецепторы, причем на малые его концентрации реагируют преимущественно β-рецепторы.

Растворы адреналина вызывают сильнейшее учащение и усиление сокращений изолированного сердца. Адреналин применяется как крайнее средство для восстановления деятельности сердца в случаях клинической смерти, во время наркоза, удушения и отравлений. При этом раствор адреналина инъецируют непосредственно в стенку левого желудочка сердца.

В стенках сосудов имеются оба вида адренорецепторов - а и β. Возбуждение первых вызывает сужение, вторых - расширеиие сосудов. Превалирование α-рецепторов характерно для сосудов кожи и сосудов брюшной области.

Сосуды скелетных мышц, легких и мозга имеют как а-, так и β-рецепторы при некотором преобладании последних. Адреналин вызывает сильное сужение сосудов кожи и сосудов брюшных органов (область чревного нерва) и лишь слабо суживает или даже расширяет сосуды мышц, легких и мозга.

Это наблюдается на кишке, ритмические изменения тонуса артерий вызываются одновременным возбуждением противоположно действующих рецепторов Адреналин обладает способностью возбуждать в равной степени как а-так и β-рецепторы.

При первом пропускании адреналина лишь часть его реагирует с рецепторами, значительная же часть захватывается пресинаптическими окончаниями. Благодаря этому происходит насыщение нервных окончаний, и при следующем пропускании большое количество адреналина реагирует с рецептором.

При быстром внутривенном введении адреналина животным наблюдается резкое повышение кровяного давления за счет сужения сосудов брюшных органов и кожи и вследствие положительного инотропного и хронотропного действия на сердце.

Сосуды мышц, мозговые и легочные, при этом расширяются в результате возбуждения их β-рецепторов и механического их растяжения повышенным общим артериальным давлением.

Адреналин значительно повышает все стороны обмена сердечной мышцы и поэтому косвенным образом вызывает расширение коронарных сосудов. Однако даже максимальное увеличение коронарного кровотока может оказаться недостаточным для удовлетворения кислородной потребности сердца, и может наступить явление его кислородного дефицита.

Реакция на адреналин коронарных сосудов (про мнению Кравкова) изменяется с возрастом от расширения к сужению.

Аритмии, вызываемые адреналином, особенно сильно выражены во время хлороформного и циклопентанового наркоза, причем возможно возникновение летального трепетания желудочков.

Гладкие мышцы бронхов расслабляются, и просвет их расширяется уже под влиянием малых концентраций адреналина. Это действие адреналина используется для купирования приступов бронхиальной астмы. Тормозящее действие адреналина на сокращения гладких мышц желудка проявляется при внутривенном введении уже малых доз.

На мускулатуру матки адреналин оказываетвозбуждающее или расслабляющее действие в зависимости отпреобладания а- или β-рецепторов в миометрии различных видов животных и при различном физиологическом состоянии.

Значительное влияние оказывает адреналин на тканевой обмен. Адреналин вызывает гипергликемию, увеличение липолитическрй активности и повышение уровня неэстерифицированных жирных кислот в крови крыс.

Под влиянием адреналина происходит перераспределение крови в пользу кровоснабжения скелетных мышц. В крови повышается содержание глюкозы и свободных жирных кислот как основных источниковэнергии. Прямое действие адреналина на утомленные мышцыповышает работоспособность.

а-Адреномиметики

Норадреnалuн- медиатор симпатических импульсов, пройдя через синаптическую щель, реагирует с а- и β-рецепторами, проявляя в этих условиях необходимое сродство к обоим видам адренорецепторов. Экзогенный же норадреналин оказывает на β-рецепторы значительно более слабое действие, чем на α-рецепторы. Норадреналин как в малых, так и в больших дозах, вызывает сужение сосудов и повышение кровяното давления.

Сердечные сокращения усиливаются, но при этом наблюдается замедление ритма сердца в результате рефлексов в ответ на подъем кровяного давления. Норадреналин меньше, чем адреналин, нарушает ритм сердца.

Адреналина гидрохлорид в медицинской практике применяется главным образом в расчете на его местный сосудосуживающий эффект и используется в комбинации с местноанестезирующими средствами для удлинения их действия и уменьшения кровотечения; в глазной и отоларингологической практике. Внутримышечное введение адреналина используется при бронхиальной астме, сывороточной болезни и при гипогликемическом шоке, при острой гипотензии. При последнем более рационально применение норадреналина, а при бронхиальной астме - изадрина. Вследствие разрушения его в желудочно-кишечном тракте и печени внутрь адреналин не применяется.

При инъекции норадреналина следует избегать попадания его под кожу, так как спазм сосудов может вызвать некроз.

Мезатон (синонимы - фенилэфрин и неосинефрин) является избирательно действующим α-адреномиметиком, однако это α-адреномиметическое действие значительно слабее, чем у норадреналина и адреналина. Важная особенность большая стойкость. Поэтому мезатон эффективен не только при парентеральном введении, но такжепри приеме внутрь. Он обладает более длительным действием, чем адреналин и норадреналин. В медицинской практике используется при гипотензии и сосудистом коллапсе.

Фетанол. Он не действует на ?-рецепторы, но его сродство к α-рецептору меньше, чем у мезатона. Вместе с тем обладает еще большей эффективностью при приеме внутрь и большую длительность действия. Применяется при гипотензии.

Метарамuнол (синоним - арамин) подобно мезатону и фетанолу лишен способности реагировать с β-рецепторами и делают его α-адреномиметиком. Структурные особенности делают метараминол одним из самых стойких в организме α -адреномиметиков. Он эффективен при приеме внутрь и оказывает еще более длительное действие, чем мезатон и фетанол. Фетанол и метараминол, как и прочие α-адреномиметики, применяются при гипотензии.

b-Адреномuметuкu

Изадрuн. Типичным и наиболее широко применяемым ?-aдреномиметиком является изадрин (синоним – изопротеренол). Благодаря возбуждению ?-рецегпоров изадрин, введенный внутривенно, вызывает падение кровяного давления, расширение бронхов, усиление и учащение сокращений сердца. Тахикардия, вызываемая прямым действием изадрина на сердце, усиливается рефлекторно в ответ на падение кровяного давления. Подобно адреналину изадрин вызывает усиленный гликолиз, гипергликемию и освобождение из жировой ткани свободных жирных кислот.

Изадрин малостоек в организме и при введении внутрь неэффективен.

Наиболее важный показатель к применению ?-адреномиметиков - бронхиальная астма, приступы которой купируются ими. Основной недостаток изадрина - вызываемая им тахикардия при применении его в качестве бронхорасширяющего средства.

Орципреналин (синоним - алупент). Это изомер изадрина. Действие на ?-рецепторы у него слабее, чем у изадрина, обладает меньшим бронхорасширяющим действием, но отличается большей стойкостью в организме по сравнению с изадрином.

Саль6утанол. Действие сальбутанола на ?-рецепторы бронхов несколько слабее изадрина, зато действие на ?-рецепторы сердца уступает по силе изадрину в несколько сотен раз. Сальбутанол более стоек, чем катехоламины. Согласно имеющимся сообщениям зарубежных клиницистов, максимально расширяя бронхи, не вызывает тахикардии.

Coтepeнол. Обладает сильным действием на ?-рецепторы бронхов, но вместе с тем не меньшим возбуждающим действием на α-рецепторы и потому оказывает прессорное действие. Наличие α-адреномиметического действия у амина, является исключением из общего правила. Возможно, что это действие имеет непрямой механизм.

Адреномиметики непрямого действия (пресunаптuческuе адреnомиметики)

Механизм непрямого действия адреномиметиков основан на вытеснении ими из пресинаптических образований норадреналина медиатора, которому и принадлежит их адреномиметический эффект. Адреномиметики непрямого действия, как правило, вызывают возбуждение обоих видов адренорецепторов.

Различия в действии зависят от преимущественного их влияния на адренорецепторы данных органов, что связано, вероятно, с различным их распределением в тканях.

Некоторые представители, например фенамин и ближайшие его производные, обладают преимущественным центральным действием. Периферический эффект фенамина направлен на адренорецепторы сосудов одновременно вызывает расширение бронхов.

Общей характеристикой адреномиметиков непрямого деиствия является то, что по своей структуре они недостаточно близки к медиатору, но имеют структурное сходство, дающее им возможность нодобно медиатору проникать по пути «обратного захвата» в пресинаптические образования.

Фенамин и эфедрин обладают характерным свойством вызывали тахифилаксию, т. Об этом говорит сайт https://intellect.icu . е. понижение эффекта при повторном, следующем друг за другом введении. Тахифилаксия объясняется уменьшением пресинаптических запасов норадреналина (благодаря вытеснению его адреномиметиком непрямого действия) при его первоначальных введениях. Другим признаком непрямого действия является отсутствие или сравнительно слабое действие на изолированные органы.

Типичный адреномиметик непрямого действия тирамин в медицине не применяется вследствие своей нестойкости, зависящей от быстрого разрушения аминоксидазой.

Из адреномиметиков непрямого действия широко применястся в медицинской практике солянокислая соль алкалоида эфедрина.

Он содержится в так называемЬй кузьмичевой траве (эфедре), дико растущей в Поволжье и издавна применявшейся в русской народной медицине. То же растение под названием Ма-Хуанг применяется в китайской медицине. Оказывает сравнительно с катехоламинами длительное действие; эффективен также при приеме внутрь. Эфедрин оказывает миметическое действие как в а-, так и в ?-адренорецепторах.

Эфедрина гидрохлорид применяется при бронхиальной астме для предупреждения приступов. Прессорное действие эфедрина используется для предупреждения падения кровяного давления при спинномозговой анестезии, при рините.

Фенамин (синоним - амфетзмин) является адреномиметиком непрямого действия. Применяется в виде сульфата. Обладает сильным центральным действием. Его периферическое адреномиметическое действие в медицине не используется.

Терапевтические его дозы вызывают у человека ощущение прилива сил, исчезновения чувства усталости, повышение двигательной и речевой активности, а также снижение аппетита. В опытах на животных вызывает гипертермию, стереотипную двигательную активность. Возбуждающее действие фенамина сказывается также в пробуждении от сна, вызванного снотворным.

Предполагается, что все эти эффекты являются результатом возбуждения им центральных адренорецепторов.

Однако в центральном адреномиметическом действии фенамина имеется особенность. На периферии все адренергические окончания имеют норадреналин, а в головном- мозге, а особенно в полосатом теле, адренергическим медиатором служит также дофамин. Повышение двигательной активности и агрессивность, вызываемые фенамином, являются результатом мобилизации норадреналина, а стереотипия связана с вытеснением дофамина.

Фенамин применяется внутрь при патологической сонливости, при отравлении снотворными и при психической депрессии, однако при психической депрессии он уступает антидепрессантам группы имипрамина.

Большинство синтетических адреномиметиков непрямого действия может рассматриваться как производные тирамина или фенамина. К ним относится паредрин.

Паредрин суживает сосуды, вызывает подъем кровяного давления, расширение зрачков, т. е. оказывает преимущественно α-адреномиметический эффект. Применяется в качестве местного сосудосуживающего средства при ринитах.

Нафтизин (синонимы - санорин и нафазолин) применяется в качестве местного сосудосуживающего средства, при ринитах.

АДРЕНО- И СИМЛАТОЛИТИКИ

постсuпаптuческuе α-адренолuтuкu

(а-адрено6локаторы)

Постсинаптические α-адренолитики (α-адреноблокаторы) могут быть отнесены к следующим химическим группам: галоидалкиламинам, производным имидазолина, производным бензодиоксана, производным дибензазепина, производным тропина, алкалоидам спорыньи.

Галоuдалкuламины. К этой группе относятся наиболее активные и длительно действующие α-адреноблокаторы. Представителем этой группы явился дибенамин. Блокирование адренорецепторов дибенамином и близкими ему веществами является длительным и после однократной дозы. продолжается 3-4 дня.

Двухфазность адреноблокирующего действия дибенамина и других веществ этой группы объясняется начальным действием, носящим характер конкуренции с медиатором за реакцию с рецептором. В этой начальной фазе принимают участие не ковалентные прочные связи, а слабые связи. В дальнейшем же наступает вторая фаза, при которой даже самая высокая концентрация норадреналина уже не способна устранить адренолитическое действие веществ этой группы и которая носит необратимый характер, что свидетельствует об образовании к этому времени прочных ковалентных связей с рецептором. Этим же механизмом объясняется и медленность развития действия α-адренолитиков этой группы, для которого даже при внутривенном их введении требуется 1-2 ч.

В медицинской практике используются те из них, которые эффективны при приеме внутрь, в частности феноксибензамин. Феноксибензамин пригоден для приема внутрь и обладает более сильным α-адреноблокирующим действием.

Симпатолитин предупреждает и извращает прессорное действие адреналина, предупреждает сосудосуживающий эффект. По. своему антагонизму к адреналяну симпатолитин оказался в 8--10 раз, а по блокированию симпатических импульсов в 3-4 раза активнее дибенамина. После однократного введения симпатолитина продолжается 3-5 дней.

α-Адренолитическое действие феноксибензамина используется в практической медицине для расширения периферических сосудов при их спазмах, в частности при болезни Рейно. Применить α-адренолитики как сосудорасширяющие гипотензивные средства при гипертонии успеха не имели.

Большое внимание привлекает благоприятное действии феноксибензамина при травматическом шоке. α-адренолитики могут защитить адренорецепторы от повреждающего действия токсической концентрации норадреналина, возникающей при шоке.

Имuдазолиновые производные: толазолин (синонимы - присколь, бензолин).

Толазолин, («бензолин») наряду с адренолитическим действием, имеет некоторые гистаминоподобные свойства. Он повышает секрецию желудочного сока. Способен предупреждать прессорный эффект адреналина и вызываемое последним сокращение рога небеременной матки. На гладкие мышцы сосудов толазолин оказывает также прямое расширяющее действие. Применяется, как и другие а-адреноблокаторы, при спазмах периферических сосудов.

Производное дибензазепина - азепетин. Подобно другим α-адренолитикам применяется при спазмах периферических сосудов.

Производные тропина. Тропафен - является сложным эфиром тропина и ароматической кислоты и потому по своей структуре близок к атропину. Тропафен обладает холинолитическим действием, но слабо выраженным, тогда как адренолитическое действие у него преобладает. Тропафен рекомендуется для снятия спазма периферических сосудов и для купирования гипертонических кризов. Применяется также для диагностики феохромоцитомы.

Фентоламин (синоним - регитин), как и толазолин, является производным имидазолина, но оказывает более сильное α-адреноблокирующее действие, чем толазолин, и сравнительно менее выраженное гистаминоподобное действие. Применяется при спазмах периферических сосудов внутрь. более эффективно устраняет действие адреналина, чем симпатические импульсы, поэтому применяется для диагностики феохромоцитомы.

Проuзводные бензодuоксана. Пипероксан (синоним - 933F), производное бензодиоксана. Относится к сравнительно кратковременным и слабо действующим α-адренолитикам. Вследствие побочных эффектов практического применения не имеет.

Алкалоиды спорыньи. Алкалоиды спорыньи являются производными лизергиновой кислоты. К ним относятся алкалоиды группы эрготоксина (синонимы - эргокристин, эргокорнин и эргокриптин), эрготамин и эргоновин (синоним - эргометрин). Только эти алкалоиды спорыньи обладают адренолитическим действием. Молекула эргоновина лишена адренолитических свойств и обладает лишь действием на матку. Также лишен адренолитических свойств синтетически полученный из лизергиновой кислоты ее диэтиламид (LSD), обладающий сильнейшими психогенными свойствами и являющийся антагонистом серотонина.

Малые дозы дигидроэрготоксина и дигидроэрготамина вызывают прессорный эффект и сокращение третьего века кошки.

Действия алкалоидов спорыньи при больших дозах переходят в адренолитическое. Симпатомиметический характер этого действия подтверждается тем, что оно усиливается на фоне действия ганглиолитиков, а также кокаина и резерпина, т.е. агентов, повышающих адреномиметическое действие.

Этансульфонаты, называются дигидроэрготоксином (синонимы - редергам. и гидергин), а гидрогенизированный эрготамин, выпускаетсяй в виде метансульфоната,- дигидроэрготамином. Как и другие α-адренолитики, дигидроэрготоксин и дигидроэрготамин прменяются как сосудорасширяющие средства главным образом при спазмах периферических сосудов (болезнь Рейно и т. п.).

Французский препарат клонuдuн (клонифен) обладает центральным адренолитическим действием, чем объясняется его гипотензивным эффектом.

Существует мнение, что клонидин обладает не адренолитическим, а, наоборот, центральным α-адреномиметическим действием, благодаря которому он оказывает тормозящее влияние на сосудодвигательные центры продолговатого мозга.

Фепрацет.

Фепрацет по действию на электроэнцефалограмму животных и по влиянию на температуру тела является антагонистом фенамина, обладает центральным адренолитическим действием.

Постсuнаnтuческuе β-адренолитики (β-aдрено6локаторы)

Сравнительно небольшая группа β-адренолитиков по своему строению более однообразна, чем α-адренолитики, и ближе по структуре к норадреналину и его агонисту, возбуждающему βадренорецепторы,- изадрину.

Дихлоризопротеренол (DCI), пронеталол (неталид) и анаприлин (пропранолол, индерал). Последний, как обладающий наибольшей избирательностью действия при сравнительно малой токсичности, нашел клиническое применение. Bсe эти β адреноблокаторы являются конкурентными антагонистами изадрина ('изопротеренола), предупреждают и устраняют вызываемое им расширение сосудов и бронхов, ускорение и усиление сокращений сердца, а также вызываемое изадрином изменение тканевого обмена.

β-Адренолитики, блокируя β-рецепторы, устраняют возбуждающее действие на эти рецепторы адреномиметиков. Так, они изменяют характер действия адреналина, приближая его к норадреналину. После их введения адреналин уже не вызывает первоначального падения кровяного давления, не расширяет бронхов и не действует на ритм и силу сердечных сокращений. Предупреждая расслабление кишечных мышц, вызываемое изадрином, β-адренолитики не устраняют расслабления кишечных мышц, вызываемого адреналином и норадреналином, продолжающих действовать посредством находящихся в мышечной стенке кишечника α-адренорецепторов. На α-адренорецепторы перечисленные ?-адренолитики практически не действуют.

Дихлоризопротеренол оказывает слабое первоначальное ?-адреномиметическое действие, за которым следует длительное и сильно выраженное ?-адреноблокирующее действие. Вследствие начального возбуждения ?-рецепторов, вызывающего тахикардию и падение кровяного давления он не нашел клинического применения.

Более пригоден для этой цели пронеталол (синоним - неталид) Пронеталол, хотя и в меньшей степени вызывает перед блокированием возбуждение ?-рецепторов и в настоящее время также в медицинской практике не применяется.

Он заменен более сильным избирательно действующим ?-адренолитиком анаприлином. Анаприлин (синонимы - обзидан, индерал, пропранолол) имеет сходство с изадрином. Он находит наиболее широкое применение в клинике, главным образом при аритмиях, а также при стенокардии. Вероятно, противоаритмическое его действие объясняется изменением обмена в сердечной мышце при блокировании ?-рецепторов.

Окспренолол (синонимы – тразикор, коретал) обладает выраженным ?-адренолитическим действием на сердце и применяемый главным образом при аритмиях.

Пресuнаптuческuе сuмпатолuтuкu (блокаторы адренергuческuх нейронов)

Вещества, блокирующие передачу импульсов с адренергических нервов вследствие прекращения выделения с их концов медиатора. Этому прекращению предшествует временное повышение выделения, в различной степени выраженное у различных веществ этого класса.

Характерные черты этих препаратов: имеют положительно заряженную группу, аммонийную. или гуанидиновую, соединенную небольшим алифатическим мостиком с ароматическим или гетероциклическим кольцом. Такая структура ближе к холинергическим, чем к адренергическим веществам. Показательно, что все известные пресинаптические симпатолитики обладают действием на холинорецепторы - возбуждающим или блокирующим. Ксилохолин оказывает Н-холиномиметическое действие, а орнид и октадин - Н-холинолитическое.

Структурное сходство с холинолитиками и наличие у пресинаптических симпатолитиков Н-холинолитического действия позволили предполагать, что они являются антагонистами ацетилхолина,. который в нервных симпатических окончаниях, согласно гипотезе Берна и Ренда, мобилизует норадреналин. Однако это предположение не получило общего признания.

Бретилий некоторое время широко применялся как гипотензивное средство, но из-за быстрого «привыкание» к нему, т. е. значительное уменьшение эффекта при повторном применении заменен октадином (гуанетидином).

В практической медицине используется гуанетидин (отечественное название - октадин).

В лечебной практике октадин применяется главным образом как гипотензивное средство.

В течение первых дней приема может наблюдаться некоторое повышение кровяного давления, в дальнейшем кровяное давление снижается, что совпадает с наступлением симпатолитического эффекта. Гипотензивное действие октадина особенно выражено у гипертоников.

Преимущество пресинаптических адреноблокаторов как гипотензивных средств перед ганглиолитиками заключается в том, что первые блокируют только передачу симпатических импульсов, а вторые вместе с тем - передачу импульсов и по парасимпатическим нервам, что вызывает ряд побочных нежелателъных явлений.

УЧАСТИЕ БИОГЕННЫХ МОНОАМИНОВ И НЕКОТОРЫХ ДРУГИХ ЕСТЕСТВЕННЫХ АГЕНТОВ В ПЕРЕДАЧЕ ИМПУЛЬСОВ В ЦЕНТРАЛЬНЫХ СИНАПСАХ

Тела нейронов, содержащих норадреналин обнаруживаются во всех отделах мозга. Наибольшее число подобных нейронов находится в продолговатом мозге и стволе мозга, откуда аксоны идут в гипоталамус, лимбические образования, кору мозга, а также в спинной мозг. Особенно богаты им вздутия, которые образуются окончаниями аксонов. Такие окончания в большом количестве имеются в гипоталамической области.

При помощи микроэлектрофоретической методики адренорецепторы были обнаружены во всех отделах мозга, причем норадреналин, введенный в область некоторых синапсов, вызывал возбуждение, но в большинстве случаев. давал тормозной эффект.

ДОФАМИН

Нейроны, содержащие дофамин, играют определенную физиологическую роль. У больных паркинсонизмом имеется недостаток дофамина в центральной нервной системе. Устранение этого недостатка может быть достигнуто прекурзором дофамина - диоксифенилаланином (ДОФА), применение которого уменьшает скованность и гиперкинез у таких больных.

Дофамин является непосредственным прекурзором норадреналина.

Относительно высоко содержание дофамина в области полосатого тела и особенно в хвостатом его ядре.

СЕРОТОНИН

Среди биогенных аминов, принимающих участие в деятельности центральной нервной системы, находится серотонин (5-гидрокситриптамин).

Итальянский фармаколог V. Егsраmег выделил из слизистой желудочно-кишечного тракта вещество, обладающие сильным возбуждающим действием на гладкие мышцы. Он назвал это вещество энтерамином, позднее названное серотонином (5-гидрокситриптамин).

Серотонин имеет многостороннее действие.

Значительно выражено его раздражающее действие на чувствительные нервные окончания, а часть эффектов на дыхание и кровообращение при внутривенном введении серотонина является результатом рефлексов, возникающих с сосудистых рефлексогенных зон.

Серотонин обладает прямым положительным ино- и хронотропным действием на сердце, но при резорбтивном действии оно маскируется рефлекторной вагусной брадикардией. При внутривенном введении вызывает прессорный эффект, гладкие мышцы, особенно гладкие мышцы кишечника возбуждаються под влиянием серотонина.

Через гематоэнцефалический барьер серотонин проникает плохо.

В организме млекопитающих серотонин преимущественно находится в слизистой желудка и кишечника, в тканях мозга и тромбоцитах крови. Тела этих нейронов находятся в системе ядер шва варолиева моста в стволе мозга, а аксоны распространяются по головному и спинному мозгу.

Серотонин принимает участие в деятельности головного мозга и нарушение этого участия может вызывать психоз, аналогичный картине отравления диэтиламидом лизергиновой кислоты (LSD). Психотогенные свойства этого производного лизергиновой кислоты, содержащейся в алкалоидах спорыньи, были случайно обнаружены швейцарским химиком Гофманом. Прием ничтожных доз LSD вызывает галлюцинации и нарушения психики, напоминающие психоз. Галлюциногенными свойствами обладают также близкие к серотонину некоторые производные триптамина, в частности диэтилтриптамин. LSD является антагонистом серотонина, снимая действие последнего на гладкие мышцы, антагонизм между ними носит конкурентный характер.

Разрушение норадреналина и серотонина посредством окислительного дезаминирования происходит под влиянием одного и того же фермента.

Сходство между этими двумя биогенными аминами проявляется в одинаковом отношении к некоторым нейротропным веществам. Резерпин вызывает уменьшение содержания в мозге как норадреналина и дофамина, так и серотонина, а трициклические антидепрессанты (группы имипрамина) приводят к повышению их содержания.

Согласно этим представлениям седативное действие резерпина объясняется понижением содержания в мозге биогенных моноаминов, а возбуждающее действие ингибиторов аминоксидазы и трициклических антидепрессантов его повышением.

Норадреналин и серотонин в большинстве случаев оказывают угнетающий эффeкт

Внимание психофармакологов и психиатров привлек вопрос о влиянии серотонина на стадии сна. Введение серотонина в желудочки мозга увеличивает длительность ортодоксальной стадии сна, а падение содержания его в мозге вызывает бессонницу. Таким образом серотонин является одним из важных факторов регулирующих нормальный сон.

ГИСТАМИН И ЕГО АНТАГОНИСТЫ

В неактивном состоянии гистамин содержится в так называемых тучных клетках, из которых освобождается при их повреждении различными факторами. При этом из тучных клеток поступают в кровь, кроме гистамина, некоторые другие биогенные амины, в частности серотонин.

Гистамин освобождается из тучных клеток также под влиянием некоторых природных токсинов: животных (змеиный и пчелиный яды), растительных (например, содержащихся в крапиве) и бактериальных. Среди гистаминосвобождающих средств имеется и ряд лекарственных веществ (курареподобные препараты, морфин и его производные и мн. др.). Гистаминосвобождающие вещества иногда образуются в организме из некоторых пищевых продуктов (устрицы, земляника и др.).

Значительное количество гистамина находится в ткани мозга. Самое высокое содержание гистамина в мозге имеется в гипоталамической области, особенно в мамиллярных телах.

Он не проникает через гематоэнцефалический барьер, но при инъекции в желудочки мозга даже самые малые дозы гистамина влияют возбуждающе на некоторые центры, в частности на рвотный, а на другие оказывают успокаивающее действие.

Наиболее характерные особенности его действия - спазмы гладких мышц и расширение капилляров. Расширение капилляров является результатом одновременного расширения прекапиллярных артериол и сужения посткапиллярных венул. Вместе с тем увеличивается проницаемость стенок мелких сосудов и капилляров. При резорбтивном действии гистамина наступает резкое падение кровяного артериального давления, так как в peзyльтатe расширения- капилляров в них сосредотачивается масса крови и ее объем становится недостаточным для заполнения кровяного русла. Вызывает гистамин также спазм бронхов, что ведет к затруднению дыхания. Внутрикожное введение гистамина вызывает реакцию, напоминающую ожог крапивой. Действие гистамина на различные органы осуществляется через Н₁ и Н₂-гистаминорецепторы.

Димедрол оказывает выраженное Н₁-противогистаминное действие. Противогистаминовым действие обладают многие производные фенотиазина, в частности дипразин.

ХОЛИНЕРГИЧЕСКИЕ СТРУКТУРЫ МОЗГА

Ацетилхолин

АХ открыт О.Lowi (1921) при изучении изолированного сердца лягушки с сохраненными блуждающими нервами. Выделяется АХ в одноименных нервах (холинергических). Холинергические синапсы представляют собой группу структурно, функционально и фармакологически различных синапсов. Объединяет их только использование АХ в качестве медиатора.

АХ является передатчиком импульсов в окончаниях всех парасимпатических постганлионарных волокон, (т.е. синапсы глаз, сердца, легких, желудка, кишечника), с постганглионарных симпатических волокон, иннервирующих потовые железы, с окончаний двигательных нервов поперечнополосатых мышц, с окончаний (как симпатических, так и парасимпатических) преганглионарных волокон, а также в центральных межнейронных синапсах, участвующих в процессах таких как поведение, сознание, эмоции, обучение и память.

Холинергические синапсы

Бывают 2-х основных типов

мускариновые – м-холинорецепторы

никотиновые – н.холинорецепторы

В преганглионарных волокнах в основном н-холинорецепторы, никотиновые синапсы. В них высвобождение АХ генерирует короткий возбуждающий постсинаптический потенциал. Эти синапсы стимулируются никотином и ингибируются ядом кураре, его основной активной частью d-тубокуракин.

В постганглионарных синапсах, где в основном м-холинорецепторы, АХ вызывает медленный возбуждающий или тормозной постсинаптические потенциалы. Это мускариновые синапсы, которые стимулируются мускарином – токсином мухомора, а ингибируется атропином – токсином красавки.

В центральной нервной системе соотношение м- и н- холинорецепторов примерно 3:1.

Ацетилхолиновый цикл.

Синтез АХ осуществляется из ацетилкофермента А (ацетил-СоА) и холина. Ацетил-СоА конечный продукт гидролиза образуется в митохондриях при окислетельном декарбоксилировании пирувата. Не известно, идентичен ли этот механизм в нервных клетках процессу в жировых клетках, где ацетил-СоА транспортируется из митохондрий при взаимодействии с оксалилацетатом, но в нервной ткани содержится отдельный пул ацетил-СоА.

Холин поступает в нервные окончания из межклеточного холинового пула. Холин образуется в основном в печени из фосфатидилхолина, синтезируемого из фосфатидилэтаноламина метилированием. Холин возникает и при деградации липидов, концентрация которых в мозге примерно 20 мкМ

После выброса в синаптическую щель в результате гидролиза АХ на холин и ацетил-СоА, холин вновь поглощается клеткой в результате работы высокоаффинного транспорта, который стимулируется ионами Nа.

Связь АХ с рецептором является связью электростатической, основанной на взаимном притяжении положительной заряженной аммонийной группы АХ и отрицательно заряженной анионной группой рецептора. Относительно связи эфирного и карбонильного кислорода с рецептором существуют разные предположения (то ли водородная связь, то ли электростатическая).

М-холинорецепторы (периферические)

Изучены хуже, чем н-холинорецепторы.

Распределение в тканях:

Нерв	орган	Эффект
глазодвигательный	Глаз-сфинктер зрачка	Сокращение, сужение зрачка, падение внутреннего давления
Ветви лицевого нерва	Глаз-ресничная мышца, слезные железы, слюнные железы	Спазм аккомодаций, секреция слез, секреция жидкой слюны
Симпатические волокна, иннервирующие потовые железы	Потовые железы	Потоотделение
Легочные ветви блуждающего нерва	Бронхи-мышечная оболочка, бронхиальные железы	Спазм бронхов, секреция слези
Сердечные волокна блуждающего нерва	Сердце-синусно-предсердный узел, сердце-предсердно-желудочковый пучок, мышца сердца	Замедление Рима, замедление проводимости, уменьшение силы сокращения
Брюшные ветви блуждающего нерва	Желудо, кишечник-желчные протоки, поджелудочная железа	Усиление моторики и секреции, усиление сокращений и спазм, усиление внешней и внутренней секреции
Тазовые внутренностные нервы	Прямая кишка, мочевой пузырь, матка	Усиление моторики, усиление тонуса, усиление сокращений

М-холиномиметики

В молекуле всех холиномиметиков имеется положительно заряженная «аммонийная головка» на том же расстоянии от нее, как и у АХ (0,3нм) - кислород, заключенный между двумя углеродными атомами, а у большинства есть активный центр, соответствующий карбонильному кислороду АХ-на

Если вещество мало отличается по структуре от АХ, то у него сохраняются как Н-, так и М-холиномиметические свойства например: карбохолин.

У избирательных М-холиномиметиков имеется характерное ответвление у углерода, ближайщего к эфирному кислороду,т.е. в ?-положении относительно азота. Примеры: мускарин, бензамон, ацеклидин, бетанехол, оксотреморин (получается в организме из вводимого треморина, который используется для получения экспериментальго гиперкинеза, возбуждаются, вероятно, центральные м-холинорецепторы).

М-холинолитики

Механизм холинолитического действия.

Молекулы способны связываться со всеми активными гуппами, однако присоединенные к молекуле свободные радикалы соедияют связями Ван-дер-Ваальса белковую молекулу рецептора в зонах, окружающих активные группы и припятствуют ее деформации, благодаря этому не происходит повышения проницаемости для Nа и не наступает деполяризация. Между тем активные центры связаны и защищены от действия АХ.

Подобные холинолитики являются прямыми антагонистами АХ.

Пример: йодэтилат диэтиламиноэтилдифенилацетат (ИЭМ-196). Средняя часть его молекуля тождественна с АХ, но к ней у ИЭМ-196 присоединены более «громозкие» радикалы, которые создают Ван-дер-Ваальсовы связи, препятсвующие деформации холинорецепторов.

Подобные вещества обладают как М-, так и Н-холинолитическими действием. Пример: валетамат, дибутолин, бантин, пробантин, месфалин, мепанит.

Однако в ряде случаев, например при язвенной белезни блокирование н-холинорецепторов (ганглиотич.) защищает слизистую желудка от рефлексов, поступающих по симпатическим путям и способных при чрезвычайной интенсивности нарушить трофику слизистой. Блокирование же М-холинорецепторов желудка уменьшает секрецию желудочного сока, углубляющую язвенное поражение слизистой.

Более того, вещества этой группы представляют собой «утяжеленный» АХ и мало проникают через гематоэнцефалический барьер и не обладают центральным действием. Если превратить их в более «легкие» соединения, на пример, третичные амины, они приобретают центральное холинолитическое действие.

Пример: солянокислая соль дифенилуксусного эстера диаминоэтанола, зарубежное название – «тразентин», а отечественное – спазмолитин. Ганлиоблокирующее его действие в 2 раза привышает атропиноподобное действие, т.е. в основном Н-холинолитик.

При центральном действии способен снимать никотиновые судороги. Он обладает выраженным миотропным спазмолитическим действием, а также местноанестезирующим действием.

Другие примеры: тифен, апрофен, пентафен, тропацин,арпенал, ганглерон.

Избирательные М-холинолитики

Сложные эфиры аминоспиртов и ароматических кислот блокируют М- и не способны реагировать с Н-рецепторами. Пример: выделенный из кавказкого растения крестовика широколиственного алкалоид платифиллин. Он блокирует преимущественно М-холинорецепторы гладких мышц и показан при спазмах гладкой мускулатуры.

Применение М-холинолитиков и миметиков.

Вещества, возбуждающие М-холинорепепторы, применяются главным образом в глазной практике как миотические средства, понижающие внутриглазное давление. При этом преимущественное применение имеют пилокарпин и ацеклидин. Сужение зрачка под влиянием М-холиномиметиков объясняется сокращением круговой мышцы радужки, получающей холинергическую иннервацию от глазодвигательного нерва и потому содержащей М-холинорецепторы. Вместе с тем происходит спазм аккомодации, т. е. установка кривизны хрусталика на ближнее видение. Одновременно с сужением зрачка М-холиномиметики при своем воздействии на глаз вызывают еще один очень важный для клиники эффектпонижение внутриглазного давления, что используется при лечении глаукомы.

Миотический эффект М-холиномиметиков при чередовании их с мидриатическими средствами используется также для разрыва спаек, препятствующих регуляции ширины зрачка. Резорбтивное действие веществ, возбуждающих М-холинорецепторы, показано при атонии мочевого пузыря и кишечника. Применяют сильно и избирательно действующие М-холиномиметики мехолин или бетанехол.

При интоксикации М-холиномиметиками наблюдаются: крайне узкие зрачки, саливация, понос, потоотделение, медленный пульс и падение кровяного давления. Все эти явления снимаются подкожным введением атропина.

Вещества, блокирующие M-холинорецепторы, имеют более широкое лечебное применение, чем.М-холиномиметики. Вглазной клинике применяют избирательно действующие М-холинолитики для расширения зрачка (расслабление круговой мышцы радужки) и для временного паралича аккомодации (расслабление ресничной мышцы). Чаще всего для этого применяют раствор.атропина. В виде глазных капель. Расслабление круговой мышцы радужки и ресничной мышцы создает

покой внутриглазным мышцам, что используется при воспалительных пропессах и травмах глаз. Эти эффекты используются и при исследовании преломляющей способности хрусталика для этого используют гоматропин, эуфталмин, амизил, метамизил, растворы которых назначаются в виде глазных капель.

Основным показанием к резорбтивному применению спазм гладкомышечных органов – желудка, кишечника желчных путей и т.д.. Для этого применяется как атропин, так и растения, его содержащие (красавка и др.), а также многочисленные синтетические M-холинолитики..

Важным основанием для применения М-холинолитиков является их центральное действие. К избирательным М-холинолитикам с преимущественным центральным действием относятся: амизил, метамизил, бензацин и другие эфиры аминоспиртов,

Эти препараты потенцируют действие снотворных, наркотических и анальгетических средств, а также предупреждают перевозбуждение гипоталамических центров.

Благодаря этому они используются для премедикации при наркозе. В комбинации с промедолом и аминазином амизил рекомендуется как сильный анальгетик. В психиатрии М-холинолитики применяются в качестве «малых транквилизаторов».

Центральные М-холинолиттики находят применение при паркинсонизме, например, тропацин и арпенал. Самый активный из известных М-холинолитиков центрального действия метамизил находит успешное применение при детских церебральных параличах с гиперкинетическим синдромом, вызванных родовой травмой. Он показан также при острой черепномозговой травме с явлениями отека мозга.

Атропин и другие М-холинолитики уменьшают желудочную секрецию и моторику, что является главным основанием для их назначения при желудочно-кишечных заболеваниях.. В этом отношении более эффективными могут быть вещества, которые наряду с М-холинолитическими свойствами обладают ганглиоблокирующим действием. К ним относятся атропин-метилнитрат, скополамин-метилбромид, метацин и др. При язвенной болезни на западе широко используют бантин и пробантин. М-Н-холинолитическим действием обладают спазмолитин, арпенал, апрофен и др. Тифен рекомендуется при спазмах в кишечно-желудочном тракте, при холецистите и бронхиальной астме; апрофен и ганлерон – при стенокардии.

Н-холинорецепторы

Располагаются во всех ганглионарных синапсах, в синапсах мозгового слоя надпочечников, в нервно-мышечных синапсах поперечнополосатых мышц, в каротидных клубочках, в задней доле гипофиза.

Все эти рецепторы не обладают полной структурно-функциональной идентичностью. Существует, например, разница между н-холинорецепторами мышц и ганлиев. Так ганглиоблокатор гексоний лишь в больших дозах блокирует енрвно-мышечную передачу, а d-тубокурарин наоборот сильнее блокирует нервно-мышечную передачу и хуже ганглионарную. Это определяется видовой и тканевой особенностью белковых структур, выступающих химически активными группами рецептора.

Отличие стурктуры н-холинорецепторов от м-холинорецепторов.

М-холинорецепторы	Н-холинорецепторы
Имеется 3 активных центра реагирования с медиатором	Имеется 2 активных центра
Ацетилхолин реагирует с ними в разных конформациях
У М-холиномиметиков имеется метильный радикал в ?-положении	-
Анионные центры окружены
Малой областью, создающей связи Ван-дер-Ваальса	Обширной областью, создающей связи Ван-дер-Ваальса
Дополнительный центр реагирования с медиатором способен связывавться с гидроксилом кислотной части молекулы холинолитика	Дополнительный анионный центр расположен вне области медиатора

Эффекты реализуемые через н-холинорецепторы.

Н-холинорецепторы вегетативных ганглиев.

При их возбуждении наблюдается: повышение кровяного дасления, усиление перистальтики, спазм гладкомышечных органов, увеличение секреции желез.

Прессорный эффект опосредуется выходом адреналина из надпочечников. Возбуждение дыхания – через возбуждение каротидных н-холинорецепторов.

При блокаде наблюдаются противоположные эффекты.

Экзогенный АХ оказывает влияние на н-холинорецепторы лишь в больших дозах и у атропинованных животных, а в малых дозах на м-холинорецеторы.

Блокада симпатических ганглиев чаще всего осуществляется за счет нарушения энергетического обмена и как следствие снижение синтеза АХ (либо снижения АТФ, либо креатинфосфата) и нарушение ионного равновесия.

Н-холинорецепторы мозгового слоя надпочечников.

Возбуждение вызывает выход адреналина из надпочечников.

Эти рецепторы связаны с рецепторами ганглиев, но они менее зависимы от состояния энергетического обмена.

Н-холинорецепторы каротидных клубочков.

Сино-каротидные зоны сонной артерии. Изучены эти рецепторы слабо, но с этих рецепторов запускается система гипоталамус-гипофиз-кора надпочечников, в результате чего в крови повышается 17-оксикортикостероиды (глюкокортикостероидный гормон). В ответ происходит усиление секреции АКТГ, вазопрессина и повышается уровень кортикостероидов в крови.

Н-холдинорецепторы поперечнополосатых мышц.

АХ вызывает характерное медленное тоническое сокращение медленносокращающихся скелетных мышц, а также вызывает вздрагивание быстро сокращающихся мышц.

Эти рецепторы расположены по углам условного квадрата со стороной 1,4 нм, а диагональ 2 нм. Поэтому они отличаются от ганглионарных, т.к. взаимодействуют с бисаммонийными соединениями с 10-ю углеродными атомами между атомами азота. Такое положение является очень древним в филогенезе, начинается с беспозвоночных.

Н-холиномиметики

Лобелин- применяется как рефлекторный стимулятор дыхания через возбуждение каротидных хеморецепторов. Как средство для отвыкания от курения применяется в виде таблеток «лобесил»

Цититон – средство для возбуждения дыхания. Как средство для отвыкания от курения в виде таблеток «табекс».

Н-холинолитики

Бензогексоний (гексоний Б) применяется как сосудорасширяющее средство при гипертонии и при спазме периферических сосудов в острые периоды язвенной болезни.

Пентамин – аналогичен гексонию Б.

Камфоний –«-

Димеколин используется для усиления родовой деятельности.

Пахикарпин –«-

Арфонад используется для управляемой гипотонии.

Периферические миорелаксанты.

Тубокурарин-хлорид используется в анестезиологии для полного расслабления скелетной мускулатуры в сочетании с искусственным дыханием, стимулирует выброс гистамина.

Биплацин см. выше, но не вызывает выброса гистамина и следовательно не сопровождается гипотонией.

Диоксоний –«-

Дитилин –«-

Мелликтин используется как и кондельфин при паркинсонизме.

К сожалению, в одной статье не просто дать все знания про медиаторные средства. Но я - старался. Если ты проявишь интерес к раскрытию подробностей,я обязательно напишу продолжение! Надеюсь, что теперь ты понял что такое медиаторные средства и для чего все это нужно, а если не понял, или есть замечания, то не стесняйся, пиши или спрашивай в комментариях, с удовольствием отвечу. Для того чтобы глубже понять настоятельно рекомендую изучить всю информацию из категории Нейрофармакология