Лекция
Привет, Вы узнаете о том , что такое токсикокинетика, Разберем основные их виды и особенности использования. Еще будет много подробных примеров и описаний. Для того чтобы лучше понимать что такое токсикокинетика , настоятельно рекомендую прочитать все из категории Токсикология.
Вещества, поступающие в организм с пищей, лекарственные и другие
соединения, под влиянием ферментов претерпевают различные преобразования.
Процесс превращения поступивших в организм веществ называется метаболизмом, или биотрансформацией, а вещества, образующиеся в результате этих превращений, - метаболитами.
Белки, жиры, углеводы, гормоны, витамины и некоторые другие вещества,
поступающие в организм, свойственные организму. Они являются источником энергии или
структурными элементами для создания клеток и т.п. Присущие организму
вещества, обеспечивающие жизнедеятельность организма, подвергаются метаболизму с помощью специфических ферментных систем .
Помимо свойственных организму веществ в него могут попадать
лекарственные препараты, пищевые добавки, химические средства защиты растений, средства
бытовой химии и многие другие вещества, не свойственные организму. Они не
обеспечивают организм энергией, нуждающейся во всех формах жизнедеятельности, и не превращаются в компоненты клеток и тканей. При определенных условиях
эти вещества могут нарушать нормальные процессы метаболизма белков,
жиров и других свойственных организму соединений, вызывать отравление и даже
смерть. Такие вещества называются чужеродными или ксенобиотиками.
Подавляющее большинство метаболитов менее токсичны, чем инородные вещества, из которых они образовались. Метаболиты легко выводятся из организма.
Поэтому метаболизм лекарственных веществ и особенно ядов является одним из путей
детоксикации .
Физические и химические свойства большинства метаболитов отличаются от
свойств чужеродных соединений, из которых они образовались. Поэтому методы
выделения чужеродных веществ из биологического материала, используемых в химико-токсикологическом анализе, во многих случаях непригодны
для выделения их метаболитов
Для более полного представления о количестве яда, вызвавшего
отравления, во время химико-токсикологического анализа следует проводить идентификацию и количественное определение не только ядовитого вещества, но и его метаболитов. Однако методы открытия и количественного определения многих метаболитов, как и метаболизм большинства лекарственных веществ и ядов, еще не изучены или изучены недостаточно .
Разработка методов анализа метаболитов для определения ядов имеет теоретическое и практическое значение, однако связано с некоторыми трудностями.
Основные трудности при исследовании метаболитов состоят в том, что
метаболиты содержатся в биологическом материале в малых количествах и для них
анализу требуются специальные методы. Поэтому из объектов биологического происхождения, содержащие различные по химическому составу и свойствам вещества
(белки, продукты их распада и т.п.), трудно выделить метаболиты количественно.
Для выделения метаболитов из биологического материала следует пользоваться
методами, связанными с проведением сложных, а иногда и трудоемких
операций, при которых может теряться определенное количество этих веществ.
Метаболиты, выделенные из биологического материала, следует исследовать за
помощью ответных реакций и методов, а результаты исследований
сравнить с результатами исследований предполагаемых соединений. Таких соединений в большинстве случаев отсутствует в химических лабораториях. Их нужно добыть
синтетически, а синтез предполагаемых метаболитов, как правило, достаточно
сложный. Поэтому вопросы исследования метаболитов должны решаться.
совместно химиками-аналитиками и химиками-синтетиками .
Метаболизм чужеродных соединений (лекарственных препаратов, ядов и т.п.) в организме людей и животных происходит под влиянием ферментных систем.
Большинство ядов метаболизируются в печени, продуцирующей значительное количество.
ферментов. Эти ферменты локализуются в митохондриях, микросомах, лизосомах клеток печени. Образующиеся в печени метаболиты поступают в
желчь, затем в кишки и выводятся с калом или поступают в почки и выделяются с мочой. Метаболизм инородных соединений частично происходит в
почках, легких, пищеводе, коже и т.д.
Метаболизм является одним из способов дезактивации (дезинтоксикации) чужеродных соединений в организме.
Но в некоторых случаях метаболиты могут быть более токсичными,
чем чужеродные соединения, из которых они образовались. Об этом говорит сайт https://intellect.icu . Известно, что гексаметилентетрамину не свойственна антибактериальная активность, а его метаболит формальдегид проявляет такую активность и является токсичным. Метиловый спирт имеет
значительно меньшую токсичность, чем формальдегид, являющийся метаболитом этого
спирта. В процессе метаболизма кодеин может превращаться в более токсичный морфин. Хлоралгидрат оказывает снотворное действие только после превращения его в более токсичный метаболит – трихлорэтанол. Метаболитом фенацетина представляет собой парацетамол, который оказывает более выраженное фармакологическое действие.
на организм, чем фенацетин. Таких примеров образования метаболитов, более
токсичных, чем чужеродные соединения, можно привести большое количество .
Более токсичными, чем исходные вещества, являются продукты летального синтеза. Во время летального синтеза из простых инородных соединений в организме
образуются более сложные соединения, которым присуще токсическое действие. Это можно
показать на следующем примере: нетоксичная фторуксусная кислота F— СН2—СООН в организме превращается в токсичную фторлимонную кислоту:
(1.4)
на
Метаболизм чужеродных соединений влияют разные факторы. Метаболизм одних и тех же чужеродных соединений в организме людей может
происходить не так, как в организме некоторых животных. Изменения метаболизма чужеродных соединений могут зависеть от возраста, пола, питания, различных заболеваний, стрессовых состояний, наличия других чужеродных соединений в организме .
В первой фазе метаболизма под влиянием ферментных систем инородные соединения могут окисляться, восстанавливаться, гидролизоваться,
подвергаться дезаминированию, дезалкилированию, десульфированию и другим преобразованиям.
Во время окисления под влиянием ферментов происходит превращение многих чужеродных соединений в их метаболиты, содержащие гидроксильные (спиртовые, фенольные) группы. Поэтому такие реакции окисления называются реакциями гидроксилирования. При окислении
некоторых чужеродных соединений, содержащих нитроген и сульфур, образуются
окислы и другие соединения.
При окислении бензена в организме под влиянием ферментов образуется фенол, а при окислении
нафталина – нефтелы.
Продукты окисления (гидроксилирования) бензена и нафталина (фенол и
нафтолы) выделяются из организма разными путями.
В алкильных производных бензена окисляется прежде всего алкильная.
группа. Так, толуэн (метилбензен) окисляется до бензилового спирта, при
последующем окислении которого образуется бензеновая кислота, которая
выделяется из организма посредством конъюгатов.
(1 6)
При наличии нескольких атомов карбона в боковой алкильной цепи
производных бензена гидроксилирования может происходить у разных атомов
этой цепи .
Алициклическими называются соединения, содержащие кольца из атомов карбона (кроме бензена и его
производных).
В организме алициклические вещества гидроксилируются с образованием
соответствующих спиртов. Циклогексан метаболизируется в циклогексанол и циклогександиол-1,2.
Если соединения содержат алициклические и ароматические циклы, то насыщенное
(Алициклическое) кольцо гидроксилируется легче, чем ароматическое.
Анилин является аминопроизводным бензеном. В организме под влиянием ферментов анилин гидроксилируется с образованием о-, м- и n-аминофенолов.
Анилин также может окисляться по аминогруппе. При этом в качестве метаболита образуется фенилгидроксиламин или нитрозобензен.
Этот процесс метаболизма относится к так называемому N-гидроксилированию:
1 7
Соединения, в молекулах которых содержится атом азота или сульфура,
под влиянием ферментов могут окисляться в организме с образованием Nоксидов, сульфоксидов или сульфонов. В зависимости от окисляющихся атомов процесс метаболизма разделяют на N-окисление и S-окисление .
Окисление спиртов и альдегидов. Первичные спирты (этиловый, бутиловый,
бензиловый и т.п.) с помощью фермента алкогольдегидрогеназы, локализующейся в печени, почках и легких, окисляются в соответствующие альдегиды.
1 8
Алкогольдегидрогеназа млекопитающих оказывает незначительное влияние на метиловый.
спирт, который метаболизируется преимущественно с помощью ксантиноксидазы и
каталазы. Под влиянием этих ферментов метиловый спирт превращается в
формальдегид.
Вторичные спирты окисляются в организме до кетонов с помощью
алкогольдегидрогеназы. Однако скорость окисления этих спиртов в организме.
значительно меньше, чем первичных. Высшие вторичные и третичные спирты
окисляются в организме медленно.
Альдегиды ароматического и алифатического рядов под влиянием ферментов окисляются до соответствующих карбоновых кислот. Бензальдегид под влиянием альдегидоксидазы превращается в
бензойную кислоту. Хлоралгидрат под влиянием альдегиддегидрогеназы метаболизируется с образованием трихлоруксусной кислоты .
Кроме окислительных ферментных
систем в печени, почках, крови содержатся ферментные системы, обусловливающие восстановление инородных соединений в организме. Эти ферментные системы
катализируют восстановление ароматических нитросоединений в амине.
С помощью ферментов (редуктаз) происходит восстановление нитробензена в анилине, n-нитробензеновой кислоте, n-аминобензеновой кислоте и т.д.
Восстановление нитросоединений в аминах происходит через образование ряда
промежуточных продуктов. Это можно показать на примере восстановления минитробензена:
1 9
Под влиянием соответствующих ферментов в организме происходит восстановление дисульфидов, сульфоксидов, N-оксидов, гидроксамовых кислот и ряда.
других инородных соединений .
В организме ряд инородных соединений, к
к которым относятся эстеры, амиды, гидроксамовые кислоты, карбаматы, нитрилы и
другие вещества, под влиянием ферментных систем подвергаются гидролизу.
Под влиянием гидролитических ферментов, содержащихся в плазме крови,
происходит гидролиз эфиров и амидов. Под влиянием эстеразы эстеры
расщепляются на соответствующие кислоты и спирты. В организме человека и животных гидролитические ферменты, которые находятся в различных тканях и биологических
жидкостях, могут действовать неодинаково. Доказательством тому является то, что в плазме крови
кроликов атропин и новокаин быстро гидролизуются, а в плазме крови человека
они совсем не гидролизуются.
В организми амиды под влиянием ферментов (амидаз) гидролизуются.
Однако гидролитическое расщепление амидов происходит медленнее, чем
расщепление эстеров под влиянием эстераз.
Ряд инородных соединений в организме под влиянием соответствующих ферментных
систем дезаминируются, дезалкилируются и десульфируются .
Дезалкилирование (деалкилирование). При дезалкилировании происходит отщепление алкильных групп, находящихся в молекулах чужеродных соединений. Чаще всего дезалкилирование подвергаются алкильным соединениям.
группы при атомах кислорода, нитрогена и сульфура. В зависимости от этого процессы отщепления алкильных групп от молекул органических соединений делятся на О-, N- и S-дезалкилирование. При дезалкилировании указанных соединений образуются соответствующие фенолы, амины и тиолы (тиофенолы и тиоспирты).
Процесс О-дезалкилирования можно показать на
примере фенацетина. Во время О-дезалкилирования фенацетина образуются
парацетамидофенол (парацетамол) и ацетальдегид.
1 10
Путем О-дезалкилирования в организме происходит превращение кодеина в морфин.
1 11
Инородные соединения, являющиеся вторичными и третичными аминами, в организме подвергаются N-дезалкилированию. В результате этого
образуются подходящие амины и альдегиды. Так, диметиланилин метаболизируется с образованием метиланилина, который превращается в анилин и
формальдегид.
В организме N-дезалкилирования испытывают морфин и его производные.
Под влиянием соответствующих ферментов тиоэстеры подвергаются S-дезалкилированию с образованием тиоспиртов и альдегидов . Дезаминирование. Ряд инородных соединений, содержащих первичные аминогруппы, под
влияние ферментов подвергаются дезаминированию. В результате этого от молекулы вещества отщепляется аминогруппа в виде аммиака. Одним из
дезаминируемых препаратов является фенамин, который под влиянием ферментов
печени превращается в фенилацетон и аммиак. Многие другие чужеродные соединения, содержащие первичную аминогруппу, также дезаминируются в
организме.
Некоторые чужеродные соединения, содержащие атомы сульфура (инсектициды, тиобарбитураты, производные фенилтиомочевины и т.п.) под влиянием ферментов превращаются в соответствующие оксигенсодержащие аналоги. В таких соединениях атомы сульфура замещаются атомами кислорода.
Исследование, описанное в статье про токсикокинетика, подчеркивает ее значимость в современном мире. Надеюсь, что теперь ты понял что такое токсикокинетика и для чего все это нужно, а если не понял, или есть замечания, то не стесняйся, пиши или спрашивай в комментариях, с удовольствием отвечу. Для того чтобы глубже понять настоятельно рекомендую изучить всю информацию из категории Токсикология
Ответы на вопросы для самопроверки пишите в комментариях, мы проверим, или же задавайте свой вопрос по данной теме.
Комментарии
Оставить комментарий
Токсикология
Термины: Токсикология