Коннектом полное описание структуры связей

Сетевое отображение связности мозга человека

Первым, в 1986 году, был описан коннектом червя-нематоды Caenorhabditis elegans, чья нервная система насчитывает всего 302 нейрона. Команда ученых нанесла на карту все 7000 соединений между нейронами . Что касается мозга человека, то он, по последним данным , содержит около 86 миллиардов нервных клеток и в 10 тысяч раз больше соединений . Считается, что в связях между нейронами заключены многие аспекты человеческой индивидуальности, такие как личность и интеллект, поэтому описание коннектома человека может стать большим шагом к пониманию многих умственных процессов. Определение коннектома червя-нематоды Caenorhabditis elegans заняло более 12 лет упорного труда. Чтобы определить коннектом мозга, сравнимого с нашим, необходимо иметь более продвинутые автоматизированные технологии, которые увеличат скорость нахождения коннектомов.

Сам термин «коннектом» был предложен в 2005 году независимо друг от друга исследователями Олафом Спорнсом и Патриком Хэгмэнном.

Аксоны, иннервирующие мышцы ушных раковин у мыши

Некоторые исследователи называют коннектомом карту связей не всего организма, а его части. Так, в 2009 году было опубликовано исследование коннектома аксонов, иннервирующих межщитковые мышцы ушных раковин мыши (англ. interscutularis muscle connectome) .

Летом 2009 года Национальным институтом здоровья США был начат проект «Коннектом человека» (англ.)русск. с первоначальным финансированием в 30 млн долларов .

Белое вещество в человеческом мозге, визуализированное с помощью МРТ-трактографии

Исследование связей мозга с помощью МРТ. Из Hagmann et al., 2008

Происхождение и использование термина «коннектом»

В 2005 доктор Олаф Спорнс из университета Индианы и доктор Патрик Хагман из госпиталя Лозаннского университета независимо и одновременно предложили термин «коннектом» для обозначения карты нейронных соединений в мозге. Это название было предложено из-за созвучия с термином «геном».

«Коннектомика» (Хагман, 2005) была определена как наука о сборе и анализе данных коннектома.

В своей статье от 2005 года «Человеческий коннектом, структурное описание человеческого мозга» Спорнс и члены его команды написали:

Для понимания функционирования сети необходимо знать ее элементы и их взаимосвязи. Цель этой статьи состоит в том, чтобы обсудить стратегии исследований, направленных на комплексное описание элементов сети и их соединений в человеческом мозгу. Мы предлагаем назвать этот набор данных человеческим «коннектомом», и мы считаем, что термин будет применен в когнитивной неврологии и нейропсихологии. Коннектом будет существенно увеличивать наше понимание функционирования мозга на низком уровне и представит понимание, как изменится функционирование головного мозга, если его изменить на низком уровне.

В 2005 году доктор Хагман в своей статье «От диффузионной МРТ головного мозга к коннектомике» писал:

Понятно, что, как и геном, который больше, чем просто множество генов, множество всех нейрональных соединений в мозге важнее, чем каждое отдельное соединение.

Пути через мозговое белое вещество могут быть определены с помощью гистологического исследования методом дегенерации и аксональной трассировки. Метод аксональной трассировки — первичный базис картирования длинных мозговых путей белого вещества в обширную матрицу соединений между регионами серого вещества. Первые подобные исследования проводились в зрительной коре макаки (Феллман и Ван Эссен, 1991) и таламо-корковом пути в кошачьем мозге (Сканнел и др., 1999). Создание баз данных для подобных массивов анатомических соединений позволяет постоянно их обновлять и увеличивать их точность. Яркий пример подобных баз данных — онлайн-база данных соединения кортекса макак CoCoMac (Кетер, 2004).

Коннектом в различных масштабах

Сети соединений мозга могут быть представлены в разных масштабах, что соответствует уровням пространственного разрешения в визуализции головного мозга (Кетер, 2007; Спорнс, 2010). Эти уровни могут быть грубо классифицированы как микромасштаб, мезомасштаб и макроуровень. В конечном счете можно будет присоединить результаты, полученные на разных уровнях, в единую иерархическую карту нейрональной организации, которая сможет показать отдельный нейрон в популяции нейронов до таких больших систем, как кортикальные области. Из-за того, что у разных индивидов будут отличия в коннектомах, любая унифицированная карта скорее всего будет предоставлять вероятностную информацию о связности нейронов (Спорнс и др., 2005).

Картирование коннектома на микроуровне (с разрешением в микрометры) означает постройку полной карты нейронной сети, нейрон к нейрону. Одна только кора головного мозга содержит порядка 10 миллиардов нейронов, соединенных 1014 синаптическими связями. Для сравнения: число пар оснований в человеческом геноме — 3×109.

Некоторые из основных проблем построения человеческого коннектома на микроуровне сегодня[когда?] включают в себя:

1. на сбор данных потребовались бы годы при нынешней технологии,
2. инструменты машинного зрения на сегодняшний день находятся в зачаточном состоянии,
3. нет ни теории, ни алгоритмов для анализа поступающих данных.

Для решения проблем со сбором данных несколько групп ученых создают серийные электронные микроскопы с высокой пропускной способностью (Кацури и др., 2009; Бок и др., 2011). Наконец, статистическая теория графов является новой дисциплиной, которая развивает изощренные способы распознавания образов и инструменты для логической обработки этих мозговых графов (Голденберг и др., 2009).

«Мезо»-коннектом соответствует масштабу в сотни микрометров. Вместо того, чтобы пытаться отобразить каждый отдельный нейрон, коннектом на мезомасштабе будет пытаться захватить анатомически и функционально различные популяции нейронов, соединенные в локальные цепи (например, мозговые колонки), состоящие из сотен или тысяч отдельных нейронов. Задача создания мезоконнектома до сих пор амбициозна и пока может быть решена только инвазивными методами.

Коннектом на макроуровне (с разрешением в миллиметры) пытается захватить большие мозговые системы. Базы данных коннектома на микроуровне и мезоуровне могут быть значительно более компактными, чем на клеточном уровне.

Картирование на клеточном уровне

Современные неинвазивные методы визуализации не могут фиксировать активность мозга на уровне нейрона за нейроном. Картирование коннектома на клеточном уровне у позвоночных в настоящее время требует посмертного (после смерти) микроскопического анализа ограниченных участков ткани мозга. Неоптические методы, основанные на высокопроизводительном секвенировании ДНК , были недавно предложены Энтони Задором (CSHL). Об этом говорит сайт https://intellect.icu . [25]

Традиционные подходы к гистологическому картированию схем основаны на визуализации и включают методы световой микроскопии для окрашивания клеток , инъекции метящих агентов для отслеживания тракта или химического консервирования мозга, окрашивания и реконструкции последовательно разрезанных блоков ткани с помощью электронной микроскопии (ЭМ). Каждый из этих классических подходов имеет определенные недостатки, когда речь идет о развертывании коннектомики. Окрашивание отдельных клеток, например, красителем Гольджи , для отслеживания клеточных процессов и связности страдает из-за ограниченного разрешения световой микроскопии, а также трудностей с получением проекций на большие расстояния. Отслеживание трактов, которое часто называют " золотым стандартом "нейроанатомия для обнаружения путей дальнего действия через мозг, как правило, позволяет отслеживать только довольно большие популяции клеток и отдельные пути аксонов. EM реконструкция была успешно использована для компиляции коннектома C. elegans (White et al., 1986). Однако при применении к более крупным тканевым блокам всей нервной системы традиционно возникали трудности с проекциями, охватывающими большие расстояния.

Недавние достижения в картировании нейронной связности на клеточном уровне дают новые значительные надежды на преодоление ограничений классических методов и на составление наборов данных клеточного коннектома (Livet et al., 2007; Lichtman et al., 2008). [26] [27] [28] Используя Brainbow , комбинаторный метод цветовой маркировки, основанный на стохастической экспрессии нескольких флуоресцентных белков , Джефф В. Лихтман и его коллеги смогли пометить отдельные нейроны одним из более чем 100 различных цветов. Маркировка отдельных нейронов различимым оттенком затем позволяет отслеживать и реконструировать их клеточную структуру, включая длинные отростки в блоке ткани.

В марте 2011 года журнал Nature опубликовал пару статей о микроконнектомах: Bock et al. [10] и Briggman et al. В обеих статьях авторы сначала охарактеризовали функциональные свойства небольшого подмножества ячеек, а затем вручную проследили подмножество процессов, исходящих из этих ячеек, чтобы получить частичный подграф. В соответствии с принципами открытой науки авторы Bock et al. (2011) опубликовали свои данные для публичного доступа. Набор данных с полным разрешением 12 терабайт от Bock et al. доступно на NeuroData . [23] В 2012 году гражданский научный проект EyeWire начал попыткикраудсорсите отображение коннектома через интерактивную игру. [29] Независимо, важные топологии функциональных взаимодействий между несколькими сотнями клеток также постепенно будут декларироваться (Shimono and Beggs, 2014). [30] В настоящее время осуществляется масштабирование ультраструктурных схем на весь мозг мыши (Mikula, 2012). [31] Альтернативный подход к отображению связности был недавно предложен Задором и его коллегами (Zador et al., 2012). [25]Метод Задора, называемый BOINC (штрих-кодирование отдельных нейронных связей), использует высокопроизводительное секвенирование ДНК для картирования нейронных цепей. Вкратце, подход состоит из маркировки каждого нейрона уникальным штрих-кодом ДНК, передачи штрих-кодов между синаптически связанными нейронами (например, с использованием вируса герпеса Suid 1 , SuHV1) и объединения штрих-кодов для представления синаптической пары. Этот подход потенциально может быть дешевым, быстрым и чрезвычайно высокопроизводительным.

В 2016 году в рамках проекта Intelligence Advanced Research Projects при правительстве США был запущен пятилетний проект MICrONS для нескольких институтов по картированию одного кубического миллиметра зрительной коры головного мозга грызунов в рамках инициативы BRAIN . [32] [33] Несмотря на небольшой объем биологической ткани, этот проект даст один из крупнейших микромасштабных наборов данных коннектомики, существующих в настоящее время.

Отображение в масштабе макроса

Установленные методы исследования мозга, такие как отслеживание аксонов, открыли первые возможности для создания наборов данных коннектома. Однако более поздние достижения в области живых субъектов были достигнуты за счет использования неинвазивных технологий визуализации, таких как диффузионно-взвешенная магнитно-резонансная томография (DW-MRI) и функциональная магнитно-резонансная томография (fMRI). Первый, в сочетании с трактографией, позволяет реконструировать основные пучки волокон в головном мозге. Второй позволяет исследователю фиксировать сетевую активность мозга (в состоянии покоя или во время выполнения определенных задач), что позволяет идентифицировать структурно и анатомически различные области мозга, которые функционально связаны.

Примечательно, что цель проекта Human Connectome Project , возглавляемого консорциумом WU-Minn, состоит в том, чтобы построить структурную и функциональную карту здорового человеческого мозга в макроуровне, используя комбинацию нескольких технологий визуализации и разрешения.

Последние достижения в области сопоставления подключений

Трактографическая реконструкция нейронных связей с помощью DTI

На протяжении 2000-х годов несколько исследователей пытались нанести на карту крупномасштабную структурную архитектуру коры головного мозга человека. Одна попытка использовала кросс-корреляцию толщины или объема коры у разных людей (He et al., 2007). [34] Такие корреляции толщины серого вещества были постулированы как индикаторы наличия структурных связей. Недостатком этого подхода является то, что он предоставляет весьма косвенную информацию о паттернах корковых соединений и требует данных от большого количества людей для получения единого набора данных соединения в рамках группы субъектов. Другие исследователи пытались построить матрицы соединений всего мозга на основе данных изображений DW-MRI.

Проект Blue Brain Project пытается реконструировать весь коннектом мыши с помощью алмазного ножа, заостренного до атомного края, и электронной микроскопии для визуализации срезов тканей.

Основная задача макромасштабной коннектомики: определение частей мозга

Первые исследования в макроскопических connectomics человека были сделаны с использованием либо одинакового размером областей или анатомические областей с нечетким отношением к основной функциональной организации головного мозга (например , круговое течение и sulcal -А область). Хотя с помощью этих подходов можно многому научиться, крайне желательно разделить мозг на функционально различные части: области мозга с разной архитектоникой, связностью, функцией и / или топографией (Felleman and Van Essen, 1991). [14] Точная парцелляция позволяет каждому узлу в коннектоме макроуровня быть более информативным, связывая его с отдельным шаблоном связности и функциональным профилем. Разделение локализованных участков коры было выполнено с помощью диффузии.трактография (Beckmann et al. 2009) [35] и функциональная связность (Nelson et al. 2010) [36] для неинвазивного измерения паттернов связности и определения корковых областей на основе различных паттернов связности. Такой анализ лучше всего проводить в масштабе всего мозга и путем интеграции неинвазивных методов. Точная парцелляция всего мозга может привести к более точным макромасштабным коннектомам для нормального мозга, которые затем можно будет сравнить с болезненными состояниями.

Пластичность коннектома

В начале проекта коннектома считалось, что после установления связи между нейронами невозможно изменить и что можно изменить только отдельные синапсы. [13] Тем не менее, недавние данные свидетельствуют о том, что возможности соединения также подвержены изменениям, называемым нейропластичностью . Мозг может перепрограммировать двумя способами: формирование и удаление синапсов в установленном соединении или формирование или удаление целых связей между нейронами. [37] Оба механизма перепрограммирования полезны для изучения совершенно новых задач, которые могут потребовать совершенно новых связей между областями мозга. [38]Однако способность мозга приобретать или терять целые связи создает проблему для картирования универсального коннектома видов. Хотя изменение схемы происходит в разных масштабах, от микромасштаба до макромасштаба, каждый масштаб не происходит изолированно. Например, в коннектоме C. elegans общее количество синапсов увеличивается в 5 раз от рождения до взрослого возраста, изменяя свойства как локальной, так и глобальной сети.

Микромасштабная реконструкция

Микромасштабная перестройка - это образование или удаление синаптических связей между двумя нейронами, которые можно изучить с помощью продольной двухфотонной визуализации. Можно показать, что дендритные шипы на пирамидных нейронах формируются в течение нескольких дней после сенсорного опыта и обучения. [39] [40] [41] Изменения можно увидеть даже в течение пяти часов на апикальных пучках пирамидных нейронов пятого слоя в первичной моторной коре после того, как семя достигло задачи у приматов. [41]

Мезомасштабная реконструкция

Перестройка на мезоуровне включает изучение наличия или отсутствия целых связей между нейронами. [38] Доказательства этого уровня перестройки происходят из наблюдений, что локальные цепи образуют новые связи в результате зависящей от опыта пластичности зрительной коры. Кроме того, количество локальных связей между пирамидными нейронами в первичной соматосенсорной коре увеличивается после изменения сенсорного опыта усов у грызунов. [42]

Макромасштабное изменение схемы

Доказательства макромасштабной перестройки в основном получены из исследований плотности серого и белого вещества, которые могут указывать на новые связи или изменения в плотности аксонов. Прямые доказательства этого уровня перемонтирования получены в исследованиях на приматах с использованием отслеживания вирусов для картирования образования связей. Приматы, которых учили использовать новые инструменты, развили новые связи между меж теменной корой и высшими визуальными областями мозга. [43] Дальнейшие исследования по отслеживанию вирусов предоставили доказательства того, что макромасштабная перестройка связей происходит у взрослых животных во время ассоциативного обучения. [44] Однако маловероятно, что нейронные связи на большом расстоянии претерпевают обширную перестройку у взрослых. Небольшие изменения в уже сформировавшемся нервном тракте вероятно, то, что наблюдается при макромасштабной перемонтажу.

Отображение функциональной связности в дополнение к анатомической связности

С помощью фМРТ в состоянии покоя и во время выполнения задач изучаются функции коннектомных цепей. [45] Точно так же, как подробные дорожные карты поверхности Земли мало что говорят нам о типах транспортных средств, которые едут по этим дорогам или о том, какой груз они везут, необходимо понять, как нейронные структуры приводят к определенному функциональному поведению, такому как сознание , необходимо строить теории, которые связывают функции с анатомической связностью. [46] Однако связь между структурной и функциональной связностью не является однозначной. Вычислительные модели динамики сети всего мозга являются ценными инструментами для исследования роли анатомической сети в формировании функциональной связности. [47] [48]В частности, вычислительные модели могут использоваться для прогнозирования динамического эффекта повреждений в коннектоме. [49] [50]

Как сеть или граф

Коннектом можно изучать как сеть с помощью сетевых наук и теории графов. В случае микромасштабного коннектома узлы этой сети (или графа ) являются нейронами, а края соответствуют синапсам между этими нейронами. Для макромасштабного коннектома узлы соответствуют областям интереса ( интересующим областям ), в то время как края графа происходят из аксонов, соединяющих эти области. Таким образом, коннектомы иногда называют мозговыми графами , поскольку они действительно являются графами в математическом смысле, которые описывают связи в мозге (или, в более широком смысле, всей нервной системе).

Одна группа исследователей (Iturria-Medina et al., 2008) [51] построила наборы данных коннектомов, используя диффузионную тензорную визуализацию (DTI) [52] [53], с последующим выводом средних вероятностей связи между 70–90 кортикальными и базальными области серого вещества мозга. Было обнаружено, что все сети имеют атрибуты малого мира и «широкомасштабное» распределение степеней. Анализ промежуточность центральностью в этих сетях продемонстрировали высокую центральную для предклинья , в островка , в верхней теменной и верхней фронтальной коре . Другая группа (Гонг и др., 2008) [54]применил DTI для картирования сети анатомических связей между 78 корковыми областями. Это исследование также выявило несколько узловых областей головного мозга человека, включая предклинье и верхнюю лобную извилину .

Hagmann et al. (2007) [55] построили матрицу соединений на основе плотностей волокон, измеренных между однородно распределенными и равными областями интереса, насчитывающими от 500 до 4000. Количественный анализ матриц соединений, полученных для примерно 1000 областей интереса и примерно 50 000 путей волокон от двух субъектов, продемонстрировал экспоненциальную зависимость (одномасштабное) распределение степеней, а также надежные атрибуты малого мира для сети. Наборы данных были получены из визуализации диффузионного спектра (DSI) (Wedeen, 2005) [56], варианта диффузно-взвешенной визуализации [57] [58]который чувствителен к внутривоксельным неоднородностям в направлениях диффузии, вызванным пересечением трактов волокон и, таким образом, позволяет более точно картировать траектории аксонов, чем другие подходы к диффузионной визуализации (Wedeen, 2008). [59] Комбинация наборов данных DSI для всей головы, полученных и обработанных в соответствии с подходом, разработанным Hagmann et al. (2007) [55] с инструментами графического анализа, изначально задуманными для исследований по отслеживанию животных (Sporns, 2006; Sporns, 2007) [60] [61], что позволяет детально изучить сетевую структуру корковых связей человека (Hagmann et al., 2008 г.). [62]Сеть человеческого мозга была охарактеризована с использованием широкого набора методов сетевого анализа, включая декомпозицию ядра, анализ модульности, классификацию узлов и центральность . Hagmann et al . представили доказательства существования структурного ядра из сильно и взаимно взаимосвязанных областей мозга, расположенных в основном в задней медиальной и теменной коре. Сердцевина содержит участки задней части поясной извилины , тем предклинье, то cuneus , то парацентральная дольки , то перешейка поясной извилины , берегах верхней височной борозде , и уступает и верхней теменной коры головного мозга, все они расположены в обоих полушариях головного мозга .

Подполе коннектомики имеет дело со сравнением графиков мозга нескольких субъектов. Можно построить консенсусный граф, такой как Будапештский эталонный коннектом , разрешив только те ребра, которые присутствуют как минимум в{\ displaystyle k} коннектомы, для выбора {\ displaystyle k}параметр. Будапештский эталонный коннектом привел исследователей к открытию Консенсус-коннектомной динамики графов человеческого мозга. Ребра, появляющиеся на всех графах мозга, образуют связанный подграф вокруг ствола мозга . Позволяя постепенно уменьшать частоту ребер, этот основной подграф непрерывно растет, как куст . Динамика роста может отражать индивидуальное развитие мозга и давать возможность направить некоторые грани консенсусного графа человеческого мозга. [63]

С другой стороны, локальные различия, которые статистически значимо различаются между группами, привлекли больше внимания, поскольку они подчеркивают конкретные связи и, следовательно, проливают больше света на конкретные черты мозга или патологию. Следовательно, также были введены алгоритмы для поиска локальных различий между популяциями графов (например, для сравнения случаев с контрольными группами). [64] Те могут быть найдены с помощью либо регулировать т-тест , [65] или модель разреженности, [64] с целью нахождения статистически значимых соединений , которые отличаются среди этих групп.

Также были исследованы возможные причины различий между отдельными коннектомами. Действительно, было обнаружено, что макромасштабные коннектомы женщин содержат значительно больше ребер, чем мужские, и большая часть ребер в коннектомах женщин проходит между двумя полушариями. [66] [67] [68] Кроме того, коннектомы обычно демонстрируют характер маленького мира , при этом общая корковая связность уменьшается с возрастом. [69] Целью проводимого с 2015 года пилотного проекта по продолжительности жизни медицинских работников является выявление коннектомных различий между 6 возрастными группами (4–6, 8–9, 14–15, 25–35, 45–55, 65–75).

Совсем недавно коннектограммы стали использоваться для визуализации данных всего мозга путем размещения корковых областей по кругу, организованного по долям. [70] [71] Внутренние круги затем отображают корковые показатели на цветовой шкале. Связи волокон белого вещества в данных DTI затем рисуются между этими кортикальными областями и взвешиваются по фракционной анизотропии и прочности связи. Такие графики даже использовались для анализа ущерба, нанесенного знаменитому пациенту с черепно-мозговой травмой Финеасу Гейджу . [72]

Статистическая теория графов - это новая дисциплина, которая разрабатывает сложные инструменты распознавания образов и вывода для анализа этих мозговых графов (Goldenberg et al., 2009).

Игра Eyewire

Eyewire - онлайн-игра, разработанная американским ученым Себастьяном Сеунгом из Принстонского университета . Он использует социальные вычисления, чтобы составить карту коннектома мозга. Он привлек более 130 000 игроков из более чем 100 стран.

Вау!! 😲 Ты еще не читал? Это зря!

• Аксональное наведение — процесс, во многом определяющий топологию связей
• EyeWire — проект по картированию сетчатки глаза человека силами добровольцев.
• коннектограм , коннектограма , Коннектограм — графическая репрезентация соединений белого вещества головного мозга.