1. введение в нейрофармакологию

Привет, сегодня поговорим про нейрофармакология, обещаю рассказать все что знаю. Для того чтобы лучше понимать что такое нейрофармакология , настоятельно рекомендую прочитать все из категории Нейрофармакология.

нейрофармакология - раздел фармакологии, который изучает действие фармакологических агентов на нервную систему.

Нейрофармакология — это раздел фармакологии, изучающий воздействие лекарственного вещества на периферическую и центральную нервную систему. Точка приложения этих веществ представлена нервными клетками, межклеточными контактами (синапсами), а также особыми участками клеток, которые взаимодействуют с лекарственными веществами (рецепторами).

Вещества (фармак. агенты), которые действуют на ЦНС, называются нейротропными веществами.

Нервные клетки очень чувствительны и поэтому реагируют на все изменения внешней и внутренней среды организма. Нервная система (НС) участвует в формировании реакции организма на воздействие практически всех фармакологических веществ. Однако нейротропными называются лишь те вещества, которые обладают прямым непосредственным действием на НС.

Для лучшего понимания взаимодействия между лекарственными веществами и нервной системой, необходимо знание о некоторых биохимических основах деятельности мозга.

Нервные клетки взаимодействуют между собой с помощью синапсов (межклеточных контактов). Синапсы могут быть электрическими (прямой переход нервного импульса с одной клетки на другую) и медиаторными (импульс передается с помощью выделения медиатора). Выработка нейромедиаторов происходит в нейронах. Они накапливаются в них, выделяясь при осуществлении нервного импульса. Далее происходит выделение медиатора в синаптическую щель и связывание сего рецептором, который расположен на пре- или постсинаптической мембранах. В соответствии с типом медиатора принято рассматривать несколько нейромедиаторных систем.

Все вещества, действующие на ЦНС(нейротропные), по характеру действия делятся на:

1. Ингибиторы (блокаторы) ЦНС: наркотические и снотворные средства, а также алифатические алкоголи.

2. Анальгетики: наркотические и ненаркотические.

3. Антипсихотические средства: нейролептики, антидепрессанты, средства для лечения маний.

4. Седативные и транквилизаторы (валерьяна и соли брома, карбонаты пропандиола, бензадиазепин и его производные, депрессанты).

5. Психостимуляторы. Аналептики. Ноотропные средства.

6. Местные анестезирующие средства.

ОБЩАЯ ФАРМАКОЛОГИЯ

В общей фармакологии

1 - приводятся общие закономерности фармакокинетики и фармакодинамики лекарственныx средств.

Ф А Р М А К О К И Н Е Т И К А - это раздел фармакологии о всасывании, распределении в организме, депонировании, метаболизме и выведении веществ.

ФАРМАКОДИНАМИКА это биологические эффекты веществ, а также локализация и механизм их действия.

2 - рассматриваются основные свойства веществ, определяющие их физиологическую активность

3 - рассматривается зависимость эффекта от условий и применения данных веществ и состояния организма, на который напрaвлeнo их действие.

4 - обсуждаются наиболее важные виды фармакотерапии, а также общие закономерности побочного и токсического влияния лекарственных средств.

ПУТИ ВВЕДЕНИЯ ЛЕКАРСТВЕННЫХ СРЕДСТВ. ВСАСЫВАНИЕ

От пути введения зависят скорость развития эффекта, его выражeннocть и продолжительность, в отдельных случаях определяет характер действия веществ.

Пути введения подразделяют на энтеральные (через пищеварительный тракт) и парентеральные (минуя пищеварительный тракт).

К э н т е р а л ь н ы м путям относится введение через рот, под язык, трансбуккально, в двенадцатиперстную кишку, в прямую кишку (ректально).

Самый распространенный путь введения - через рот (внутрь; per os). Всасывание (абсорбция) ряда веществ происходит частично из желудка, но большинство лекарственных средств всасывается в тонкой кишке (значительная всасывающая поверхность слизистой оболочки кишечника (примерно 200 м²) и ее интенсивное кровоснабжение).

Основные механизмы всасывания.

1. Пассивная диффузия через мембрану клеток. Определяется градиентом концентрации веществ.

2. Фильтрация через поры мембран (вода, некоторые ионы, а также мелкие гидрофильные молекулы).

3. Активный транспорт (в этом процессе участвуют транспортные системы клеточных мембран) характеризуется избирательностью и возможностью конкуренции двух веществ за один транспортный механизм, возможностью транспорта против градиента концентрации и затратой энергии (метаболические яды угнетают активный транспорт).

4. При пиноцитозе происходит инвагинация клеточной мембраны с последующим образованием пузырька (вакуоли).

Приведенные механизмы прохождения веществ имеют значение не только для всасывания веществ, но и для их распределения в организме и выделения.

Иногда препараты вводят через зонд в двенадцатиперстную кишку (например, магния сульфат в качестве желчегонного), что позволяет быстро создать в кишечнике высокую концентрацию соединения.

При введении в прямую кишку (per rectum) значительная часть вещества (около 50%) поступает в кровоток, минуя печень, при этом вещество не подвергается воздействию ферментов пищеварительного тракта.

Лекарственные вещества, имеющие структуру белков, жиров и полисахаридов, в толстой кишке не всасываются.

К п а р е н т е р а л ь н ы м путям введения относят подкожный, внутримышечный, внутривенный, внутриартериальный, интрастернальный, внутрибрюшинный, ингаляционный, субарахноидальный, субокципитальный и некоторые другие.

Наиболее распространенным является введение веществ под кожу, в мышцу и в вену. Особенно быстро наступает эффект при внутривенном введении, несколько медленнее - при внутримышечном и подкожном введении. Для пролонгирования фармакотерапевтического эффекта лекарственные вещества вводят в мышцу в малорастворимом виде (взвесь) в основах, задерживающих всасывание веществ из места введения (масле).

Внутримышечно и подкожно не следует вводить вещества, оказывающие выpaжeннoe раздражающее действие.

Внутривенно нельзя вводить нерастворимые соединения, масляные растворы (возможность эмболии), средства с выраженным раздражающим действием (могут привести к развитию тромбоза, тромбофлебита), препараты, вызывающие свертываемость крови или гемолиз.

Отрицательными чертами указанных 3 путей введения являются их относительная сложность, а также болезненность, необходимость стерильности препаратов, участия медицинского персонала.

Внутриартериальное введение позволяет создать в области высокие концентрации вещества. Таким путем иногда вводят противоопухолевые средства, рентгеноконтрастные препараты, что позволяет точно определить локализацию опухоли, тромба, сужения сосудов, аневризмы.

Интрастернальный путь введения (в грудину) обычно используют при технической невозможности внутривенного введения (у детей, людей старческого возраста).

Внутрибрюшинно препараты вводят редко (например, антибиотики во время брюшнополостных операций).

Иногда лекарственные средства назначают интраплеврально (в плевральную полость).

Для газообразных и летучих соединений основным является ингаляционный путь введения. Всасывание веществ при их ингаляции происходит быстро. Выраженностью эффекта легко управлять, изменяя концентрацию вещества во вдыхаемом воздухе.

Лекарственные средства, плохо проникающие через гематоэнцефалический барьер, могут быть введены под оболочки мозга (субарахноидально, субдурально или субокципитально).

Некоторые препараты (обычно высоколипофильные) всасываются и оказывaют резорбтивное действие при нанесении их на кожу (например, нитроглицерин).

Иногда пользуются ионофоретическим введением ионизированных веществ (с кожи или со слизистых оболочек). Их всасывание обеспечивается слабым электрическим полем.

Отдельные препараты назначают интраназально (в частности, адиурекрин). Всасывание в данном случае происходит со слизистой оболочки полости носа.

РАСПРЕДЕЛЕНИЕ ЛЕКАРСТВЕННЫХ СРЕДСТВ В ОРГАНИЗМЕ. БИОЛОГИЧЕСКИЕ БАРЬЕРЫ. ДЕПОНИРОВАНИЕ

После абсорбции вещества попадают в кровь, а затем в разные органы и ткани. Большинство лекарственных средств распределяется неравномерно.

Влияют на распределения веществ биологические барьеры: стенка капилляров, клеточные (плазматические) мембраны, гематоэнцефалический и плацентарный барьеры.

Через стенку капилляров (величина пор у человека около 2 нм), большинство лекарственных средств проходит довольно легко. Исключение: белки плазмы и их комплексы с препаратами.

Затруднено прохождение многих веществ через гематоэнцефалuческuй барьер. Это связано с особенностями строения капилляров мозга. Через гематоэнцефалический барьер плохо проходят полярные соединения. Липофильные молекулы проникают в ткани мозга легко. Имеются отдельные небольшие участки головного мозга (область эпифиза, задней доли гипофиза и др.), в которых гематоэнцефалический барьер практически неэффективен. При некоторых патологических состояниях (например, при воспалении мозговых оболочек) проницаемость гематоэнцефалического барьера повышается.

Плацентарный барьер. Через него проходят липофильные соединения (путем диффузии). Ионизированные полярные вещества проникают плохо. В плаценте также имеется Р-гликопротеиновый насос.

Распределение зависит от сродства препаратов к тем или иным тканям, от интенсивности кровоснабжения органа или ткани. Лекарственные средства связываются образуя внеклеточные и клеточные депо.

Вещества могут накапливаться в соединительной ткани (некоторые полярные соединения, в том числе четвертичные аммониевые соли), в костной ткани(тетрациклины).

Связывание препаратов в клетках возможно за счет белков, нуклеопротеидов и фосфолипидов.

Жировые депо представляют особый интерес, так как в них могут задерживaтьcя липофильные соединения (в частности, некоторые средства для наркоза).

Депонируются лекарственные средства, как правило, за счет обратимых связей. Очень длительно задерживаются в организме, например, ионы тяжелых металлов.

Распределение веществ, как правило, не характеризует направленность их действия. Последняя зависит от чувствительности к ним тканей, Т.е. от сродства лекарственных средств к тем биологическим субстратам, которые определяют специфичность их действия.

ХИМИЧЕСКИЕ ПРЕВРАЩЕНИЯ (БИОТРАНСФОРМАЦИЯ, МЕТАБОЛИЗМ) ЛЕКАРСТВЕННЫХ СРЕДСТВ В ОРГАНИЗМЕ

Большинство лекарственных средств подвергается в организме биотрансформации. В неизмененном виде выделяются высокогидрофильные ионизированные соединения. Из липофильных веществ исключение составляют средства для ингаляционного наркоза, основная часть которых в химические реакции в организме не вступает. Они выводятся легкими в том же виде. В биотрансформации важнейшая роль принадлежит микросомальным ферментам печени (находятся в эндоплазматической сети). Они метаболизируют липофильные соединения. Существенное значение имеют немикросомальные ферменты печени, кишечника и других тканей, а также плазмы, особенно в случае биотрансформации гидрофильных веществ.

Выделяют 2 основных вида превращения: 1) метаболическую трансформацию и 2) конъюгацию.

Метаболическая трансформация - это превращение веществ за счет окисления, восстановления и гидролиза.

Коньюгацuя - это биосинтетический процесс, сопровождающийся присоединением к лекарственному веществу или его метаболитам ряда химических группиpoвoк или молекул эндогенных соединений.

ПУТИ ВЫВЕДЕНИЯ ЛЕКАРСТВЕННЫХ СРЕДСТВ ИЗ ОРГАНИЗМА

Лекарственные средства, их метаболиты и конъюгаты в основном выводятся с мочой и желчью.

В почках выводятся низко молекулярные соединения, растворенные в плазме (не связанные с белками).

Выведение веществ в значительной степени зависит от процесса их реабсорбции (обратное всасывание) в почечных канальцах. Главным образом путем простой диффузии, например, липофильные неполярных соединений.

Ряд препаратов (тетрациклины, пенициллины, дифенин, колхицин и др.) и особенно продукты их превращения в значительном количестве выделяются с желчью в кишечник, откуда частично выводятся с экскрементами.

Газообразные и многие летучие вещества (например, средства для ингаляционного наркоза) выводятся в основном легкими.

Отдельные препараты выделяются слюнными железами (йодиды), потовыми (противолепрозное средство дитофал), железами желудка (хинин, никотин) и кишечника (слабые органические кислоты), слезными железами (рифампицин).

В период лактации молочными железами выделяютcя многие вещества, которые получает кормящая мать (снотворные, болеутоляющие средства, спирт этиловый, никотин и др.).

Элиминацию (удаление) вещества из организма количественно характеризуют ряд параметров: константа скорости элиминации (КеНm)' «период полужизни» (t1/2) и общий клиренс (CIT).

Константа скорости элиминации (КеНm) отражает скорость удаления вещества из организма.

Для суждения о скорости выведения веществ из организма используют также параметр «период полужизни» (полуэлиминации) - t1/2' который отражает время, необходимое для снижения концентрации вещества в плазме крови на 50%:

Кроме того, для количественной характеристики скорости элиминации веществ используют параметр клuреnс (Cl), отражающий скорость очищения плазмы крови от вещества (выражается в объеме в единицу времени, при необходимости с учетом массы тела или его поверхности: мл/мин, мл/кг/мин, л/м²/ч и т.д.). Об этом говорит сайт https://intellect.icu . Выделяют общий (тотальный) клиренс (CIT), а также почечный (CIR) и печеночный (CIH) клиренс.

МЕСТНОЕ И РЕЗОРБТИВНОЕ ДЕЙСТВИЕ ЛЕКАРСТВЕННЫХ СРЕДСТВ. ПРЯМОЕ И РЕФЛЕКТОРНОЕ ДЕЙСТВИЕ. ЛОКАЛИЗАЦИЯ И МЕХАНИЗМ ДЕЙСТВИЯ. «МИШЕНИ» ДЛЯ ЛЕКАРСТВЕННЫХ СРЕДСТВ. ОБРАТИМОЕ И НЕОБРАТИМОЕ ДЕЙСТВИЕ. ИЗБИРАТЕЛЬНОЕ ДЕЙСТВИЕ

Действие вещества, возникающее в месте его приложения, называют местным. Действие вещества, развивающееся после его всасывания, поступления в общий кровоток и затем в ткани, называют резорбтивным. Резорбтивное действие зависит от путей введения лекарственных средств и их способности проникать через биологические барьеры.

При местном и резорбтивном действии лекарственные средства оказывают либо прямое, либо рефлекторное влияние. Первое реализуется на месте непосредственного контакта вещества с тканью. При рефлекторном воздействии вещества влияют на экстеро- или интероцепторы и эффект проявляется изменением состояния либо соответствующих нервных центров, либо исполнительных органов. Так, использование горчичников при патологии органов дыхания рефлекторно улучшает их трофику (эфирное горчичное масло стимулирует экстероцепторы кожи).

Основная задача фармакодинамики - выяснить, где и каким образом действуют лекарственные средства, вызывая те или иные эффекты. Для нейротропных средств устанавливают те структуры нервной системы, синаптические образования которых обладают наиболее выcoкoй чувствительностью к данным соединениям.

В качестве «мишеней» для лекарственных средств служат рецепторы, ионныеканалы, ферменты, транспортные системы и гены.

Рецепторами называют активные группировки макромолекул субстратов, с которыми взаимодействует вещество. Рецепторы, обеспечивающие проявление действия веществ, называют специфическими.

Выделяют следующие 4 типа рецепторов

1. Рецепторы, осуществляющие прямой контроль за функцией ионных каналов. (н-холинорецепторы, ГАМКА-рецепторы, глутаматные рецепторы).

П. Рецепторы, сопряженные с эффектором через систему «G-белки - вторичныe передатчики» или «G-белки-ионные каналы». Такие рецепторы имеются для многих гормонов и медиаторов (м-холинорецепторы, адренорецепторы).

IП. Рецепторы, осуществляющие прямой контроль функции эффекторного фермента.

IV. Рецепторы, контролирующие транскрипцию ДНК. В отличие от мембранныx рецепторов 1-111 типов, это внутриклеточные рецепторы (растворимые цитозольные или ядерные белки). С такими рецепторами взаимодействуют стероидные и тиреоидные гормоны.

Вещества, которые вызывают тот же эффект, что и сами медиаторы, называются агонистами (медиаторов).

Вещества, которые вызывают обратный медиаторам эффект и препятствуют действию медиатора, называются антагонистами.

Механизмы взаимодействия фармаковеществ с рецепторами:

1) Аллохронный механизм предполагает структурное сходства фармакологического вещества с эндогенным медиатором и взаимодействие его непосредственно с реакционно активными группами рецептора.

Аллостерический механизм действия активных веществ - это процесс, когда фармоагент действует не на активные функциональные группы рецептора, а на другие участки макромолекулы рецептора, что ведет к нарушению конформации всей молекулы. В результате изменяется реакционная способность функциональной группы молекулы (рецептора). Рассматривая действие веществ на постсинаптические рецепторы, следует отметить возможность аллостерического связывания веществ как эндогенного (например, глицин), так и экзогенного (например, анксиолитики бензодиазепинового ряда) происхождения. Аллостерическое взаимодействие с рецептором не вызывает «сигнала». Происходит, однако, модуляция основного медиаторного эффекта, который может как усиливаться, так и ослабляться. Создание веществ такого типа открывает новые возможности регуляции функций ЦНС. Особенностью нейромодуляторов аллостерического действия является то, что они не оказывают прямого действия на основную медиаторную передачу, а лишь видоизменяют ее в желаемом направлении.

Вещества, которые взаимодействуют по этому механизму не должны обладать структурным сходством с медиатором.

Для оценки фармоактивности вещества различают два свойства:

1. "сродство" вещества к рецептору;

2. внутренняя активность вещества.

Сродство вещества к рецептору, приводящее к образованию с ним комплекса «вещество-рецептор», обозначается термином «а Ф Ф и н и т е т». Способность вещества при взаимодействии с рецептором стимулировать его и вызывать тот или иной эффект называется внутренней активностью.

Вещества, которые при взаимодействии со специфическими рецепторами вызывают в них изменения, приводящие к биологическому эффекту, называют агонистами (они и обладают внутренней активностью). Стимулирующее действие агониста на рецепторы может приводить к активации или угнетению функции клетки. Если агонист, взаимодействуя с рецепторами, вызывает максимальный эффект, его называют полным агонистом. В отличие от последнего частичные агонисты при взаимодействии с теми же рецепторами не вызывают максимального эффекта. Вещества, связывающиеся с рецепторами, но не вызывающие их стимуляцию, называют антагонистами. Внутренняя активность у них отсутствует (равна О). Их фармакологические эффекты обусловлены антагонизмом с эндогенными лигандами (медиаторами, гормонами), а также с экзогенными веществами-агонистами.

У самых близких агонистов к медиатору имеется большое сродство и высокая внутренняя активность.

А у антагонистов имеется сродство к рецептору, но отсутствует внутренняя активность.

Внутренняя активность определяется следующим образом: при одной и той же величине функционирующих рецепторов (эффект) зависит от внутренней активности вещества.

Внутренняя активность эндогенного медиатора или стандартного агониста принимается за единицу, а отношение максимальной реакции, которая вызывает вещество к максимальному эффекту медиатора, называется мерой внутренней активности.

"а" медиатора = 1

Сродство агониста к рецептору определяют по его концентрации, которая способна прореагировать с половиной рецепторов, то есть дать половину максимального эффекта.

По сути, концентрация вещества - это эффективная доза вещества, дает 50% эффекта.

Отрицательный логарифм, вызывающий половину эффекта (рД₂) - это есть мера сродства (медиатора к рецептору).

Для антагонистов оценка сродства к рецептору определяется по концентрации антагониста, при которой необходимо повысить вдвое концентрацию эндогенного медиатора, чтобы получить тот же эффект, что и в отсутствии антагониста.

2) Отрицательный алгоритм этой концентрации есть мера конкурентного антагонизма, которая основана на сродстве антагониста к рецептору (рА₂).

Эффект совместного действия, конкурирующих за рецептор агониста и антогонисат (кто быстрее сможет воздействовать) зависит от количества рецепторов, связанных с агонистом и антагонистом. А это определяется концентрацией агониста и антагониста и коэффициентом диссоциации "вещество - рецептор" (насколько прочно присоединяются) агониста и антагониста.

Если они занимают те же рецепторы, с которыми взаимодействуют агонисты, то речь идет о конкурентных антагонистах, если другие участки макромолекулы, не относящиеся к специфическому рецептору, но взаимосвязанные с ним, то - о неконкурентных антагонистах. При действии вещества как агониста на один подтип рецепторов и как антагониста - на другой, его обозначают агонистом-антагонистом. Например, анальгетик пентазоцин является антагонистом - и агонистом 8- и к-опиоидных рецепторов.

Когда возникает конкурентный антагонизм, то кривая не изменяется по форме, а смещается в область увеличения дозы (концентрации).

Признаком конкурентного действия антагониста является сдвиг вправо, то есть в область больших концентраций кривой соотношения "концентрации и эффекта" агониста, при неизменной форме кривой.

При изменении формы кривой агониста "концентрация-эффект" говорят, что между агонистом и антагонистом существуют неспецифичные, неконкурентные отношения.

Мерой неспецифичного антагонизма является тот же самый отрицательный логарифм концентрации вещества, который приводит к увеличению в два раза концентрации агониста, чтобы получить прежний эффект при отсутствии антагониста (рД₂).

2) конкурентный;

3) неспецифический, неконкурентный.

Важную роль для понимания механизмов регуляции синаптической передачи сыграло открытие пресинаптических рецепторов. Были изучены пути гомотропной ауторегуляции (действие выделяющего медиатора на пресинаптические рецепторы того же нервного окончания) и гетеротропной регуляции (пресинаптическая регуляция за счет другого медиатора) высвобождения медиаторов, что позволило по-новому оценить особенности действия многих веществ.

Взаимодействие «вещество-рецептор» осуществляется за счет межмолекулярных связей. Наиболее прочная связь - ковалентная. Она известна для небольшого числа препаратов (α-адреноблокатор феноксибензамин, некоторые противобластомные вещества). Менее стойкой является распространенная ионная связь, осуществляемая за счет электростатического взаимодействия веществ с рецепторами. Последняя типична для ганглиоблокаторов, курареподобных средств, ацетилхолина. Важную роль играют ван-дер-ваальсовы силы, составляющие основу гидрофобных взаимодействий, а также водородные связи.

В зависимости от прочности связи «вещество-рецептор» различают обратимое действие (характерное для большинства веществ) и необратимое (как правило, в случае ковалентной связи).

Если вещество взаимодействует только с функционально однозначными рецепторами определенной локализации и не влияет на другие рецепторы, то дейcтвиe такого вещества считают избирательным. Так, некоторые курареподобные средства довольно избирательно блокируют холинорецепторы концевых пластинок, вызывая расслабление скелетных мышц. В дозах, оказывающих миопаралитическое действие, на другие рецепторы они влияют мало.

Основой избирательности действия является сродство (аффинитет) вещества к рецептору. Это обусловлено наличием определенных функциональных группиpoвoк, а также общей структурной организацией вещества, наиболее адекватной для взаимодействия с данным рецептором, т.е. их комплементарностью.

Реакция ткани на прямое воздействие веществ называется «первичной фармакологической реакцией». Это взаимодействие между атакующими молекулами и макромолекулами (рецепторами) живого субстрата.

В основном все лекарственные средства обладают обратимым действием, то есть таким, который прекращается после выведения или разрушается от введенного в организм вещества.*

Этот процесс имеет место при слабом взаимодействии между микро- и макромолекулами, то есть оно основано на образовании лабильных связей вещество-рецептор. Этот процесс связан с тем, что молекулы обладают непрочными связями.*

Рецепторы, как правило, обладают избирательной реагирующей способностью на естественные агенты (внутренние эндогенные). Если экзогенные вещества сходны по своей структуре и свойствам м эндогенными, то они также могут взаимодействовать с рецепторами организма => их избирательность.

Фармовещества, которые могут реагировать с постсинаптическими рецепторами, называются синаптическими или медиаторными средствами.

Обладая влиянием на место передачи неравного импульса, медиаторные средства оказывают мощное нейтронное воздействие.

Пример: при сильных болях принимают болеутоляющее - таким образом НС блокирует нервные импульсы.

Самые сильные из них – наркотические вещества. Действуя на эндоморфины, они снимают боль.

Кроме рецепторов, нейтронные средства могут воздействовать и не тканевые энзимы (ферменты, катализаторы). Определенные вещества взаимодействуют с определенными энзимами.

Пример: в НС существует ацетилхолин (наиболее встречается в периферических НС), нонадреналин – в центральной НС.

Когда вводятся антихолинэстеразные вещества, может служить примером, которые связывают холинэстеразу, что ведет к накоплению ацетилхолина.

Пример: кроме этого существуют алкалоиды группы кофеина, которые угнетают активность фосфодиэстеразы, в результате чего в тканях повышается содержание циклической 3,5 АМФ (аденазимонофосфат).

Кроме этого, блокирование цианидами цитохромоахсидазы.

Действие вещества на НС зависит от действия физиохимических свойств вещества:

степень липидофильности; электрический заряд; растворимость; степень диссоциации (разделяется на ионы).

Липидофильность обеспечивает различное распространение вещества в фе-ме, то есть вещества, которые обладают высокой степенью липидофильности, могут проникать в гемато(кровь)-энцефалический (головной мозг) барьер и одинаково действую и на периферическую и на ЦНС.

ЗАВИСИМОСТЬ ФАРМАКОТЕРАПЕВТИЧЕСКОГО ЭФФЕКТА

ОТ СВОЙСТВ ЛЕКАРСТВЕННЫХ СРЕДСТВ И УСЛОВИЙ ИХ ПРИМЕНЕНИЯ

А) ХИМИЧЕСКОЕ СТРОЕНИЕ, ФИЗИКО-ХИМИЧЕСКИЕ

И ФИЗИЧЕСКИЕ СВОЙСТВА ЛЕКАРСТВЕННЫХ СРЕДСТВ

Свойства лекарственных средств в значительной степени обусловлены их химичecким строением, наличием функционально активных группировок, формой и размером их молекул. Для эффективного взаимодействия вещества с рецептором необходима такая структура лекарственного средства, которая обеспечивает наиболее тесный его контакт с рецептором. Для взаимодействия вещества с рецептором особенно важно их пространственное соответствие, т.е. комплементарность.

Многие количественные и качественные характеристики действия веществ зависят также от таких физико-химических и физических свойств, как растворимость в воде, липидах, для порошкообразных соединений - от степени их измельчения, для летучих веществ - от степени летучести и т.д. Важное значение имеет степень диссоциации.

Б) ДОЗЫ И КОНЦЕНТРАЦИИ

Действие лекарственных средств в большой степени определяется их дозой. В зависимости от дозы (концентрации) меняются скорость развития эффекта, его выраженность, продолжительность, иногда характер. Обычно с повышением дозы (концентрации) уменьшается латентный период и увеличиваются выраженность и длительность эффекта.

Дозой называют количество вещества на один прием (обычно обозначаетсякак разовая доза).

Для более точной дозировки препаратов рассчитывают их количество на 1 кг массы тела. В отдельных случаях предпочитают дозировать вещества, исходя из величины поверхности тела (на 1 м²).

Минимальные дозы, в которых лекарственные средства вызывают начальный биологический эффект, называют пороговыми, или минимальными действующими. В практической медицине чаще всего используют средние терапевтические дозы, в которых препараты у преобладающего большинства больных оказывают необходимое фармакотерапевтическое действие. Кроме того, выделяют токсические дозы, в которых вещества вызывают опасные для организма токсические эффекты, и смертельные дозы.

Для веществ, вводимых ингаляционно (например, газообразные и летучие средства для наркоза), основное значение имеет их концентрация во вдыхаемом воздухе (обозначается в объемных процентах).

В) ПОВТОРНОЕ ПРИМЕНЕНИЕ ЛЕКАРСТВЕННЫХ СРЕДСТВ

При повторном применении лекарственных средств действие их может изменяться в сторону как нарастания, так и уменьшения эффекта.

Увеличение эффекта ряда веществ связано с их способностью к кумуляции материалыюй кумуляцией накопление в организме фармакологического вещества Функционалыюй кумуляции при которой «накапливается» эффект, а не вещество.

Снижение эффективности веществ при их повторном применении - привыкание (толерантность). Оно может быть связано с уменьшением всасывания вещества, увеличением скорости его инактивации и (или) повышением интенсивности выведения. Возможно, что привыкание к ряду веществ обусловлено снижением чувствительности к ним рецепторных образований или уменьшением их плотности в тканях.

К некоторым веществам (обычно к нейротропным) при их повторном введении развивается лекарственная зависимость. Она проявляется непреодолимым стремлением к приему вещества, обычно с целью повышения настроения, улучшения самочувствия, устранения неприятных переживаний и ощущений, в том числе возникающих при отмене веществ, вызывающих лекарственную зависимость. Различают психическую и физическую лекарственную зависимость. В случае психической лекарственной зависимости прекращение введения препаратов (например, кокаина, галлюциногенов) вызывает лишь эмоциональный дискомфорт. При приеме некоторых веществ (морфин, героин) развивается физическая лекарственная зависимость. Это более выраженная степень зависимости. Отмена препарата в данном случае вызывает тяжелое состояние, которое, помимо резких психических изменений, проявляется разнообразными и часто серьезными соматическими нарушениями, связанными с расстройством функций многих систем организма вплоть до смертельного исхода. Это так называемый синдром абстиненции, или явления лишения.

Профилактика и лечение лекарственной зависимости являются серьезной медицинской и социальной проблемой.

Г) ВЗАИМОДЕЙСТВИЕ ЛЕКАРСТВЕННЫХ СРЕДСТВ

В медицинской практике часто используют несколько лекарственных средств одновременно. При этом они могут взаимодействовать друг с другом, изменяя выраженность и характер основного эффекта, его продолжительность, а также усиливая или ослабляя побочные и токсичекие влияния.

Взаимодействие лекарственных средств можно классифицировать следующим образом.

1. Фармакологическое взаимодействие:

1) основанное на изменении фармакокинетики лекарственных средств;

2) основанное на изменении фармакодинамики лекарственных средств;

3) основанное на химическом и физико-химическом взаимодействии лекарственных средств в средах организма.

II. Фармацевтическое взаимодействие.

Комбинации различных лекарственных средств нередко используют для усилeния или сочетания эффектов, полезных для медицинской практики. Вместе с тем при сочетании веществ может возникать и неблагоприятное взаимодействие, которое обозначается как несовместимость лекарственных средств. Проявляется несовместимость ослаблением, полной утратой или изменением характера фармакотерапевтического эффекта либо усилением побочного или токсического действия. (фармакологическая несовместимость). Несовместимость возможна также при изготовлении и хранении комбинированныx препаратов (фармацевтическая несовместимость).

Фармакологическое взаимодействие

Фармакологическое взаимодействие связано с тем, что одно вещество изменяет фармакокинетику или (и) фармакодинамику другого компонента смеси. Фармакокинетический тип взаимодействия может быть связан с нарушением всасывания, биотрансформации, транспорта, депонирования и выведения одного из веществ. Фармакодинамический тип взаимодействия является результатом прямого или косвенного взаимодействия веществ на уровне рецепторов, клеток, ферментов, органов или физиологических систем. При этом основной эффект может изменяться количественно (усиливаться, ослабляться) или качественно.

Фармацевтическое взаимодействие

Возможны случаи фармацевтической несовместимости, при которой в процессе изготовления препаратов и(или) их хранения, а также при смешивании водном шприце происходит взаимодействие компонентов смеси и наступают такие изменения, в результате которых препарат становится непригодным для практического использования. При этом имевшаяся ранее у исходных компонентов фармакотерапевтическая активность снижается или исчезает. В некоторых случаях появляются новые, иногда неблагоприятные (токсические) свойства.

ЗНАЧЕНИЕ ИНДИВИДУАЛЬНЫХ ОСОБЕННОСТЕЙ ОРГАНИЗМА И ЕГО СОСТОЯНИЯ ДЛЯ ПРОЯВЛЕНИЯ ДЕЙСТВИЯ ЛЕКАРСТВЕННЫХ СРЕДСТВ

А) ВОЗРАСТ

Чувствительность к лекарственным средствам меняется в зависимости от возраста. В связи с этим выделилась так называемая перинатальная фармакология, исследующая особенности влияния лекарственных средств на плод от 24 нед до родов и на новорожденного (до 4 нед жизни). По чувствительности к лекарственным веществам плод в последний триместр и новорожденные в первый месяц жизни существенно отличаются от взрослых. Это связано с недостаточностью многих ферментов, функций почек, повышенной проницаемостью гематоэнцефалического барьера, недоразвитием ЦНС. Рецепторы в этот период жизни также обладают иной чувствительностью к лекарственным средствам. Например, новорожденные более чувствительны к некоторым веществам, влияющим на ЦНС (в частности, к морфину). Очень токсичен для них левмицетин, который может вызвать даже смертельный исход. Детям младшего возраста не следует назначать вещества, усиливающие секрецию желез (бронхиальных, слизистой оболочки носа и др.), так как это может нарушить процесс дыхания и явиться причиной патологии органов дыхания.

В пожилом и старческом возрасте замедлено всасывание лекарственных веществ, менее эффективно протекает их метаболизм, понижена скорость экскреции препаратов почками. В целом чувствительность к большинству лекарственныx средств в пожилом и старческом возрасте повышена, в связи с чем их доза должна быть снижена.

Б) ПОЛ

В эксперименте на животных показано, что к ряду веществ (никотин, стрихнин) мужские особи менее чувствительны, чем женские. Так, клиренс парацетамола происходит у мужчин быстрее, чем у женщин. У женщин в менопаузе задерживается абсорбция ионов кальция в кишечнике. Окисление диазепама происходит быстрее у женщин. Противоаритмические вещества чаще вызывают аритмогенный эффект (так называемые «пируэты») у женщин. Для снятия послеоперационных болей мужчинам требуются большие дозы морфина, чем женщинам.

В) ГЕНЕТИЧЕСКИЕ ФАКТОРЫ

Чувствительность к лекарственным средствам может быть обусловлена генетически. Это проявляется как количественно, так и качественно. Например, при генетической недостаточности холинэстеразы плазмы крови длительность действия миорелаксанта дитилина резко возрастает и может достигать 6-8 ч и более (в обычных условиях дитилин действует в течение 5-7 мин).

Известны примеры атипичных реакций на вещества (идиосинкразия). Например, противомалярийные средства из группы 8-аминохинолина (примахин и др.) у лиц с генетической энзимопатией могут вызывать гемолиз (дефицит фермента глюкозо-6-фосфатдегидрогеназы приводит к образованию хинона, который и оказывает гемолитическое действие).

Г) СОСТОЯНИЕ ОРГАНИЗМА

Эффект препаратов может зависеть от состояния организма, в частности от патологии, при которой их назначают. Так, жаропонижающие средства снижают температуру тела только при лихорадке (при нормотермии они не действуют). Влияние сердечных гликозидов на кровообращение проявляется только на фоне сердечной недостаточности.

Изменяется фармакокинетика лекарственных средств при беременности, при ожирении.

Д) ЗНАЧЕНИЕ СУТОЧНЫХ РИТМОВ

Суточные ритмы имеют важное значение для физиологических функций. Общеизвестно, что чередование бодрствования и сна сказывается существенным образом на активности нервной системы и эндокринных желез и соответственно на состоянии других органов и систем. В свою очередь это отражается на чувствительности организма к различным веществам. Исследование зависимости фармакологического эффекта от суточного периодизма является одной из основных задач нового направления, названного хронофармакологией. Последняя включает какхронофармакодuнамuку, так и хронофармакокuнетuку1.

В зависимости от времени суток действие веществ может изменяться не только количественно, но иногда и качественно. В большинстве случаев наиболее выраженный их эффект отмечается в период максимальной активности (у людей в дневное время, у ночных животных - в темное время суток). Так, у человека болеутоляющее средство морфин более активен в начале второй половины дня, чем ранним утром или ночью. Обнаружены суточные колебания и в продукции эндогенных пептидов с анальгетической активностью (энкефалинов и эндорфинов). При стенокардии нитроглицерин более эффективен утром, чем во второй половине дня.

В зависимости от суточного периодизма существенно меняется и токсичность веществ. Так, в экспериментах на животных в разное время суток летальный эффект фенобарбитала в токсической дозе колеблется от О до 100%.

Фармакокинетические параметры также зависят от суточных ритмов. В частности, наибольшее всасывание противогрибкового препарата гризеофульвина учеловека происходит примерно в 12 ч дня. Существенно изменяются в зависимости от времени суток функция почек и их способность экскретировать фармакологические средства. Препараты лития при введении внутрь выделяются ночью в меньших количествах, чем в дневное время.

Таким образом, фармакодинамика и фармакокинетика веществ зависят от суточного периодизма. К этому следует добавить, что сами лекарственные средствамогут влиять на фазы и амплитуду суточного ритма. Следует также учитывать, что результат их взаимодействия с организмом в разное время суток может изменяться при различных патологических состояниях и заболеваниях.

Известно, что для физиологических функций определенное значение имеют также сезонные ритмы, что, очевидно, сказывается и на эффектах фармакологических веществ.

Системы мозга в нейрофармакологии

Одна из важнейших биохимических систем мозга представлена холинергической системой. В ней медиатор представляет собой ацетилхолин, который призван обеспечивать передачу импульса с нерва на мышцу в рамках так называемого мионеврального синапса. Если его будет не достаточно в этом месте, то проявляется заболевание, называемое миастения.

Ацетилхолин представляет собой медиатор центральных отделов симпатической и парасимпатической нервной системы, а также в периферического отдела парасимпатической нервной системы. Если в мозге мало ацетилхолина, это может вызвать развитие слабоумия или деменции. Так, недостаток этого вещества выражен при болезни Альцгеймера.

Рецепторы холинергической системы помимо ацетилхолина, могут связываться с другими веществами (например, никотином или мускариноя). В соответствии с этим рецепторы могут быть мускриновыми и никотиновыми. Выделяют 3 типа мускриновых рецепторов (центральная нервная система, сердце, гладкие мышцы) и несколько видов никотиновых рецепторов (нервная система, мышцы, легкие, железы внутренней секреции).

Следующая группа систем медиаторов называется катехоламиновой системой, включающей несколько подсистем:

• Дофаминовая,
• Адреналиновая,
• Норадреналиновая.

Дофаминовая система играет огромную роль в работе мозга, обеспечивая работу памяти и настроение, точное и плавное выполнение движений, эмоциональный фон. Сегодня ученым известно семь типов рецепторов этой группы, которые расположены в соответствующих мозговых отделах.

Если в организме недостаток дофамина, то происходит развитие паркинсонизма или дрожательного паралича. При подобных заболеваниях необходимо увеличение содержания дофамина в мозге, для чего применяется набор лекарственных препаратов разных групп. Если содержание дофамина в мозге растет при возбуждении рецепторов, то проявляется шизофрения.

Адренергическая система считается одной из самых сложных и больших в человеческом организме. Эти рецепторы располагаются во многих тканях и органах и классифицируются на альфа- и бета-рецепторы. Они располагаются в кишечнике, матке, кровеносных сосудах и в зрачках.

Если происходит раздражение альфа-рецепторов, то сужаются сосуды, расширяются зрачки, сокращается матка, замедляется перистальтика кишечника. Если раздражаются бета-рецепторы, то расширяются кровеносные сосуды, расслабляется матка, усилена работа сердечной мышцы, расширяются бронхи.

Есть большое количество лекарств, которые могут влиять на адренорецепторы. При соответствующих заболеваниях сердечно-сосудистой системы проводится дифференцированное назначение лекарственных средств. Бета-блокаторы — представители данной группы, которые способны снижать артериальное давление.

Одна из важных нейромедиаторных систем мозга представлена серотониновой системой. Серотонин и его рецепторы находятся в желудочно-кишечном тракте, в кровяных клетках, в легких, почках, коже и головном мозге. Серотонин способен оказывать разнообразное действие на организм.

Пониженное содержание серотонина ведет к снижению полового влечения, возникновению депрессии, нарушению сна, росту вероятности возникновения эпилепсии и шизофрении. При увеличенном его содержании, напротив, усиливается половое влечение, нормализуется сон и настроение. Интересен тот факт, что у алкоголиков уровень серотонина повышается.

К сожалению, в одной статье не просто дать все знания про нейрофармакология. Но я - старался. Если ты проявишь интерес к раскрытию подробностей,я обязательно напишу продолжение! Надеюсь, что теперь ты понял что такое нейрофармакология и для чего все это нужно, а если не понял, или есть замечания, то не стесняйся, пиши или спрашивай в комментариях, с удовольствием отвечу. Для того чтобы глубже понять настоятельно рекомендую изучить всю информацию из категории Нейрофармакология